一种特戈拉赞中间体的制备方法技术

本发明专利技术提供了一种特戈拉赞中间体的制备方法，属于有机合成技术领域。本发明专利技术的制备方法采用1

【技术实现步骤摘要】
一种特戈拉赞中间体的制备方法


[0001]本专利技术涉及有机合成
，尤其涉及一种特戈拉赞中间体的制备方法。

技术介绍

[0002]特戈拉赞，又名替戈拉生、tegoprazan、cj
‑
12420，于2018年7月获韩国食品药品安全部(mfds)批准上市，用于胃食管反流疾病和糜烂性食管炎的治疗。Tegoprazan是一种竞争性钾离子酸阻滞剂(p
‑
cab)和氢离子/钾离子交换ATP酶(h+/k+atpase)抑制剂，起效快，可长时间控制胃液pH值，是一款全新的用于治疗胃食管反流病及糜烂性食管炎的药物。
[0003]专利US2007142448A1公开了一种特格拉赞中间体1的制备方法，采用2
‑
氨基
‑3‑
硝基苯酚为原料，经过苄基保护，溴化，乙酰化，钯催化氰化，合环，氰基水解，酰胺化共七道工序制备得到，合成路线为：
[0004][0005]该方法步骤长，总体反应收率低，产品纯化难度大，多步产品需要柱层析提纯，不适合商业化。且第四步需要用到剧毒物质氰化物和昂贵的钯催化剂，对环境不友好，成本很高。
[0006]专利WO2005111000A1公开了一种特格拉赞中间体的制备方法，同样采用2
‑
氨基
‑3‑
硝基苯酚为原料，经过苄基保护，溴化，还原，合环，高压催化偶联共五道工序制备得到，合成路线为：
[0007][0008]其虽然缩短了步骤，但最后一步反应条件苛刻，需要高温高压，且需要用到昂贵的钯催化剂，导致成本偏高，不适合商业化。
[0009]因此需要提供一种操作简单，不使用剧毒试剂和昂贵催化剂的特戈拉赞中间体的制备方法。

技术实现思路

[0010]有鉴于此，本专利技术的目的是提供一种特戈拉赞中间体的制备方法，简化了制备步骤，提高了产物的收率。
[0011]本专利技术特戈拉赞中间体的制备方法，具体合成路线为：
[0012][0013]优选的，所述特戈拉赞中间体的制备方法，包括以下步骤：
[0014]第一步：将化合物4(1
‑
苄基
‑4‑
羟基
‑2‑
甲基
‑
1H
‑
苯并咪唑
‑6‑
羧酸)加入到二氯甲烷中，然后加入N,N
‑
二甲基甲酰胺(DMF)，滴加氯化亚砜，升温至30℃～40℃反应1.5h～2h；反应完成后降温至0
‑
15℃，然后滴加到二甲胺水溶液中，反应1h～1.2h后，向反应体系中加入水进行分液，得到二氯甲烷层和水层，采用无水硫酸钠对二氯甲烷层进行干燥，过滤，浓缩得到类白色固体化合物3(4
‑
羟基
‑
N,N,2
‑
三甲基
‑1‑
(苯甲基)
‑
1H
‑
苯并咪唑
‑6‑
甲酰胺)；
[0015]第二步：将化合物3加入到冰醋酸中，然后加入钯炭，通入氢气，50～60℃的温度下氢化5h～8h，过滤，滤液采用氢氧化钠调节PH＝7，析出固体，过滤，得到固体粗品，将固体粗品用乙醇和水打浆纯化，得到类白色固体化合物2(4
‑
羟基
‑
N,N,2
‑
三甲基苯并咪唑
‑6‑
甲酰胺)；
[0016]第三步：将化合物2加入到有机溶剂1、乙醇和水的混合溶液中，然后加入无机碱，混合均匀后降温至
‑
20～0℃，滴加卤化苄，控温
‑
5℃～5℃反应15h～20h，加入水和二氯甲
烷，萃取分液，二氯甲烷层用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得粗品；所述粗品用有机溶剂2溶解，滴入到水中析晶，过滤，得白色固体化合物1特戈拉赞中间体。降温至
‑
20～0℃，温度低有利于控制副反应，减少杂质的产生。
[0017]优选的，第一步所述的化合物4、二氯甲烷、N,N
‑
二甲基甲酰胺与氯化亚砜的重量比为1：8～12：0.01～0.05：0.6～0.8。
[0018]优选的，第一步所述二甲胺水溶液的浓度为35～40％；所述二甲胺水溶液与化合物4的重量比为2～5：1。
[0019]优选的，第二步所述化合物3、冰醋酸和钯炭的重量比例为1：3～5：0.05～0.2。
[0020]优选的，第二步所述通入氢气的量为0.3～0.5MPa。
[0021]优选的，第二步所述打浆纯化过程中，乙醇、水与固体粗品的体积比例为2～3：4～6：1。
[0022]优选的，第三步所述有机溶剂1为DMSO，NMP，DMF，DMAc，乙醇，异丙醇，二氧六环，乙腈中的任意一种；所述有机溶剂2为乙腈，甲醇，乙醇，异丙醇中的任意一种；所述有机溶剂2与粗品的体积比为3～5：1。
[0023]优选的，第三步所述混合溶液中，有机溶剂1、乙醇和水的体积比为4～5：4～5：1～3；所述化合物2与混合溶液的体积比例为1：8～12。
[0024]优选的，第三步所述无机碱为氢氧化钠，氢氧化钾，碳酸钾，磷酸钾，碳酸钠中的任意一种；所述无机碱与化合物2的摩尔比为1～1.5：1。
[0025]优选的，第三步所述卤化苄为溴化苄或氯化苄中的任意一种，所述卤化苄与化合物2的摩尔比为0.8～1.2：1。
[0026]与现有技术相比，本专利技术具有以下有益效果：
[0027]本专利技术提供了一种特戈拉赞中间体的制备方法，采用已商业化的化合物4为原料，经过三步反应制备得到化合物1，反应收率高，中间体和产品易于结晶纯化，质量可控。操作简单，不使用剧毒试剂和昂贵催化剂，对环境友好，成本低，适合商业化生产。
具体实施方式
[0028]下面结合实施例对本专利技术作进一步说明。
[0029]实施例1
[0030]一种特戈拉赞中间体的制备方法，步骤如下：
[0031]第一步：将化合物4加入到的二氯甲烷中，加入DMF，滴加氯化亚砜，升温至35℃反应2小时；反应完成后降温至0
‑
15℃，滴加到二甲胺水溶液(质量浓度为40％)中，反应1小时后，向反应体系中加入水进行分液，二氯甲烷层用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到类白色固体化合物3，收率为92％；
[0032]所述化合物4、二氯甲烷、N,N
‑
二甲基甲酰胺与氯化亚砜的重量比为1：10：0.02：0.7；所述二甲胺水溶液与化合物4的重量比为3：1；
[0033]第二步：将化合物3加入到冰醋酸中，然后加入钯炭，通入氢气，50
‑
60℃氢化7小时，过滤，用氢氧化钠调PH＝7，析出固体，过滤，得到固体粗品，固体粗品用乙醇和水打浆纯化，得到类白色固体化合物2，收率为95％；
[0034]所述化合物3、冰醋酸和钯炭的重量比例为1：3：0.1；所述通入氢气的压力为0.3～
0本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种特戈拉赞中间体的制备方法，其特征在于，具体合成路线为：2.根据权利要求1所述特戈拉赞中间体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：第一步：将化合物41
‑
苄基
‑4‑
羟基
‑2‑
甲基
‑
1H
‑
苯并咪唑
‑6‑
羧酸加入到二氯甲烷中，然后加入N,N
‑
二甲基甲酰胺，滴加氯化亚砜，升温至30℃～40℃反应1.5h～2h；反应完成后降温至0
‑
15℃，滴加到二甲胺水溶液中，反应1h～1.2h后，向反应体系中加入水进行分液，得到二氯甲烷层和水层，对二氯甲烷层进行干燥，过滤，浓缩得到类白色固体化合物34
‑
羟基
‑
N,N,2
‑
三甲基
‑1‑
(苯甲基)
‑
1H
‑
苯并咪唑
‑6‑
甲酰胺；第二步：将化合物3加入到冰醋酸中，然后加入钯炭，通入氢气，50～60℃的温度下氢化5h～8h，过滤，滤液采用氢氧化钠调节PH＝7，析出固体，过滤，得到固体粗品，将固体粗品用乙醇和水打浆纯化，得到类白色固体化合物24
‑
羟基
‑
N,N,2
‑
三甲基苯并咪唑
‑6‑
甲酰胺；第三步：将化合物2加入到有机溶剂1、乙醇和水的混合溶液中，然后加入无机碱，混合均匀后降温至
‑
20～0℃，滴加卤化苄，控温
‑
5℃～5℃反应15h～20h，加入水和二氯甲烷，萃取分液，二氯甲烷层...

【专利技术属性】
技术研发人员：曾亮，资春鹏，李自清，何玉林，
申请(专利权)人：成都安满生物医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：