用于再激活突变p53的化合物的伴随诊断工具制造技术

致癌基因和肿瘤抑制因子中的突变有助于癌症的发展和进展。本公开内容描述了恢复p53突变体的DNA结合亲和力的化合物和方法。本公开内容的化合物能够结合至突变p53，并且恢复p53突变体结合DNA以及激活涉及于肿瘤抑制中的下游效应物的能力。所公开的化合物可用于降低含有p53突变的癌症的进展。低含有p53突变的癌症的进展。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于再激活突变p53的化合物的伴随诊断工具
交叉引用
[0001]本申请要求于2020年6月24日提交的美国临时申请号63/043,307以及于2021年3月18日提交的美国临时申请号63/162,812的权益，其通过引用并入本文。

技术介绍

[0002]癌症，即细胞的不受控增殖，是一种特征在于肿瘤形成、生长，并且在一些情况下转移的多因素疾病。可通过精巧的肿瘤抑制网络阻止携带激活的致癌基因、受损的基因组或其他促进癌症的改变的细胞复制。该肿瘤抑制网络的一种中心组分是p53，其是细胞中最强力肿瘤抑制因子中的一者。p53的野生型构象与突变构象均牵涉于癌症的进展中。援引并入
[0003]本说明书中提及的所有出版物、专利和专利申请均通过引用并入本文，其程度如同具体地且单独地指出每个单独的出版物、专利或专利申请通过引用而并入。

技术实现思路

[0004]本文提供了一种治疗有需要的对象的病况的方法，所述方法包括向所述对象施用治疗有效量的小分子化合物，其中所述对象先前已基于对所述对象的生物样品进行的测定而被确定在所述对象中的编码p53突变蛋白的T本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种治疗有需要的对象的病况的方法，所述方法包括向所述对象施用治疗有效量的小分子化合物，其中所述对象先前已基于对所述对象的生物样品进行的测定而被确定在所述对象中的编码p53突变体的TP53基因中具有突变，其中所述小分子化合物不含有砷、锑或铋。2.如权利要求1所述的方法，所述方法还包括获得所述对象的所述生物样品。3.如权利要求1所述的方法，所述方法还包括对所述对象的所述生物样品进行所述测定以检测所述对象中编码所述p53突变体的所述TP53基因中的所述突变。4.如权利要求1所述的方法，其中所述治疗有效量的所述小分子化合物向所述对象的所述施用增加所述对象中所述p53突变体的抗癌活性。5.如权利要求1所述的方法，其中所述小分子化合物诱导所述p53突变体的构象变化。6.如权利要求1所述的方法，其中所述治疗有效量是约50mg至约3000mg。7.如权利要求1所述的方法，其中相对于在不存在所述小分子化合物下所述p53突变体的生物活性构象的稳定性，所述小分子化合物增加所述p53突变体的所述生物活性构象的所述稳定性。8.如权利要求1所述的方法，其中所述对象患有癌症，其中所述癌症表达所述p53突变体。9.如权利要求1所述的方法，其中所述突变在氨基酸220处。10.如权利要求1所述的方法，其中所述p53突变体是p53 Y220C。11.如权利要求1所述的方法，其中所述测定是DNA测序。12.如权利要求1所述的方法，其中所述测定是下一代DNA测序。13.如权利要求1所述的方法，其中所述生物样品是液体活检体。14.如权利要求1所述的方法，其中所述生物样品是实体肿瘤样品。15.如权利要求1所述的方法，其中所述病况是癌症。16.如权利要求1所述的方法，其中所述病况是卵巢癌。17.如权利要求1所述的方法，其中所述病况是乳腺癌。18.如权利要求1所述的方法，其中所述病况是肺癌。19.如权利要求1所述的方法，其中所述施用是口服。20.如权利要求1所述的方法，其中所述对象是人。21.如权利要求1所述的方法，其中所述化合物具有下式：其中：
‑
每个独立地是单键或双键；
‑
X1是CR5、CR5R6、N、NR5、O、S、C＝O、C＝S或连接于Q1的碳原子；
‑
X2是CR7、CR7R8、N、NR7、O、S、C＝O、C＝S或连接于Q1的碳原子；
‑
X3是CR9、CR9R
10
、N、NR9、O、S、C＝O、C＝S或连接于Q1的碳原子；
‑
X4是CR
11
、CR
11
R
12
、N、NR
11
、O、S、C＝O、C＝S或连接于Q1的碳原子；
‑
X5是CR
13
、N或NR
13
；
其中X1、X2、X3和X4中的至少一者是连接于Q1的碳原子；
‑
A是连接基团；
‑
Q1是C＝O、C＝S、C＝CR
14
R
15
、C＝NR
14
、亚烷基、亚烯基或亚炔基，其各自独立地是被取代的或未被取代的；或键；
‑
m是1、2、3或4；
‑
Y是N、O或不存在；
‑
R1是
‑
C(O)R
16
、
‑
C(O)OR
16
、
‑
C(O)NR
16
R
17
、
‑
OR
16
、
‑
SR
16
、
‑
NR
16
R
17
、
‑
NR
16
C(O)R
16
、
‑
OC(O)R
16
、
‑
SiR
16
R
17
R
18
、烷基、烯基、炔基、烷氧基、芳基、杂芳基、杂环基或卤基，其各自独立地是被取代的或未被取代的；或氢；
‑
每个R3和R4独立地是
‑
C(O)R
19
、
‑
C(O)OR
19
、
‑
C(O)NR
19
R
20
、
‑
SOR
19
、
‑
SO2R
19
、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基或杂环基，其各自独立地是被取代的或未被取代的；或氢，或R3和R4与R3和R4所结合的氮原子一起形成环，其中所述环是被取代的或未被取代的，或R3不存在；
‑
每个R2、R5、R6、R7、R8、R9、R
...

【专利技术属性】
技术研发人员：梅利莎，
申请(专利权)人：皮姆维制药公司，
类型：发明
国别省市：