一种洛索洛芬钠关键中间体2-(4-卤甲基苯基)丙酸酯的合成方法技术

本发明专利技术公开了一种洛索洛芬钠关键中间体2

【技术实现步骤摘要】
一种洛索洛芬钠关键中间体2
‑
(4
‑
卤甲基苯基)丙酸酯的合成方法


[0001]本专利技术涉及一种洛索洛芬钠关键中间体2
‑
(4
‑
卤甲基苯基)丙酸酯的合成方法。

技术介绍

[0002]洛索洛芬钠(Loxoprofen Sodium,Ⅰ)，化学名为2
‑
[4
‑
(2
‑
氧代环戊烷
‑1‑
甲基)]苯基丙酸钠二水合物，是一种良好的非甾体抗炎药。该药物由日本三共株式会社首先进行研发，并于1986年开发上市，商品名为“乐松”。该品种现为日本非甾体抗炎药中销量第一，且临床应用广泛。相关的研究显示：相对于其他的同类药物而言，洛索洛芬钠具有较强的止痛、退热、抗炎作用，吸收快，起效快，不良反应小，且对胃肠道有较好的耐受性。
[0003]2‑
(4
‑
卤甲基苯基)丙酸酯是合成洛索洛芬钠的关键中间体。2
‑
(4
‑
卤甲基苯基)丙酸酯的合成方法较多。陈芬儿等人实现了工业化生产，以甲苯为原料，在三氯化铝作用下与2
‑
氯丙酰氯发生傅
‑
克酰基化反应得2
‑
氯
‑1‑
(4
‑
甲基)苯基
‑1‑
丙酮。2
‑
氯
‑1‑
(4
‑
甲基)苯基
‑1‑
丙酮经新戊二醇缩酮保护后，在2
‑
(4
‑
甲基)苯基丙酸锌的作用下发生重排反应，随后水解酸化后得2
‑
(4
‑
甲基)苯基丙酸。2
‑
(4
‑
甲基)苯基丙酸与液溴在钨灯照射下发生溴化反应，再与乙醇进行酯化反应得到2
‑
(4
‑
溴甲基苯基)丙酸乙酯。该路线一共有六步反应，步骤长，总收率为55.5％，且需以2
‑
氯丙酰氯作为起始原料，价格相对较高，从而提高了成本。
[0004]
技术实现思路

[0005]本专利技术的目的在于克服现有技术的不足之处，提供了一种洛索洛芬钠关键中间体2
‑
(4
‑
卤甲基苯基)丙酸酯的合成方法，原料易得、操作简单、反应条件温和，可以更加环保地得到目标化合物。
[0006]具体而言，本专利技术包含以下几个步骤：
[0007](a)卤苯与2
‑
烷氧
‑1‑
甲基
‑2‑
氧代乙基卤化锌(Ⅱ)在20～80℃、过渡金属催化剂和膦配体作用下发生Negishi交叉偶联反应生成2
‑
苯基丙酸酯(Ⅲ)；
[0008](b)化合物(Ⅲ)在路易斯酸作用下与卤甲基化试剂发生卤甲基化反应得到2
‑
(4
‑
卤甲基苯基)丙酸酯(Ⅰ)。
[0009]本专利技术涉及到的反应可以用如下的反应式来表示：
[0010][0011]上述各式中，R为甲基或乙基；X为氯或溴。
[0012]本专利技术所述从化合物(Ⅱ)和卤苯制备化合物(Ⅲ)的反应是在过渡金属催化剂作用下进行的，所用的过渡金属催化剂选自醋酸钯、氯化钯、三(二亚苄基丙酮)二钯[Pd2(dba)3]、二(二亚苄基丙酮)钯[Pd(dba)2]、四(三苯基膦)钯，其中所用的过渡金属催化剂优选为二(二亚苄基丙酮)钯[Pd(dba)2]。
[0013]本专利技术所述从化合物(Ⅱ)和卤苯制备化合物(Ⅲ)的反应需要加入膦配体使催化剂稳定，所用的膦配体选自三苯基膦、三叔丁基膦(P(t
‑
Bu)3)、三邻甲苯基膦、三(2
‑
呋喃基)膦、1,4
‑
双(二苯基膦)丁烷(dppb)、1,1'
‑
双(二苯基膦)二茂铁(dppf)，其中所用的膦配体优选为三叔丁基膦(P(t
‑
Bu)3)。
[0014]本专利技术所述从化合物(Ⅱ)和卤苯制备化合物(Ⅲ)的反应是在合适的溶剂中进行的，所用的溶剂选自四氢呋喃、乙腈、甲苯、二氧六环，其中所用的溶剂优选为四氢呋喃。
[0015]本专利技术所述从化合物(Ⅱ)和卤苯制备化合物(Ⅲ)的反应温度为20～80℃。
[0016]本专利技术所述从化合物(Ⅱ)和卤苯制备化合物(Ⅲ)的反应的操作过程大致如下：
[0017]在反应瓶中加入2
‑
卤丙酸酯、锌粉、几粒碘和溶剂，搅拌至锌粉基本消失，制得化合物(Ⅱ)溶液。往化合物(Ⅱ)溶液中，加入过渡金属催化剂、膦配体和溴苯，随后在20～80℃下反应1～24小时。反应完后，加入溶剂和水，分出有机层，洗涤浓缩后即得到粗品化合物(Ⅲ)。
[0018]本专利技术所述从化合物(Ⅲ)制备化合物(Ⅰ)的反应是在催化剂作用下进行的，所用的催化剂选自三氯化铝、三氯化铁、三溴化铁、二氯化锌、二氯化锡、硫酸、磷酸、冰醋酸，其中所用的催化剂优选为三氯化铁。所用的催化剂的用量优选为化合物(Ⅱ)的0.01～1.0当量。
[0019]本专利技术所述从化合物(Ⅲ)制备化合物(Ⅰ)的反应是在卤甲基化试剂作用下进行的，所用的卤甲基化试剂选自甲醛
‑
盐酸、三聚甲醛
‑
盐酸、多聚甲醛
‑
盐酸、二甲醇缩甲醛
‑
盐酸、甲醛
‑
氯磺酸、三聚甲醛
‑
氯磺酸、多聚甲醛
‑
氯磺酸、二甲醇缩甲醛
‑
氯磺酸、甲醛
‑
氢溴酸、三聚甲醛
‑
氢溴酸、多聚甲醛
‑
氢溴酸、二甲醇缩甲醛
‑
氢溴酸，其中所用的卤甲基化试剂优选为二甲醇缩甲醛
‑
氯磺酸。
[0020]本专利技术所述从化合物(Ⅲ)制备化合物(Ⅰ)的反应温度为0～50℃。
[0021]本专利技术所述从化合物(Ⅲ)制备化合物(Ⅰ)的反应的操作过程大致如下：
[0022]在反应瓶中加入催化剂，加入卤甲基化试剂，缓慢加入化合物(Ⅲ)，随后在0～50℃下反应1～24小时。反应完后，倒入大量冰水中，用有机溶剂萃取，分出有机层，洗涤浓缩后即得到粗品，减压蒸馏提纯得到化合物(Ⅰ)无色液体。
[0023]本技术方案与
技术介绍
相比，本专利技术的优点在于：
[0024]1.以溴苯和2
‑
溴丙酸甲酯为底物，原料易得，成本低；
[0025]2.共两步反应，步骤短，产品可用减压蒸馏提纯，操作方便，收率高，纯度高。
具体实施方式
[0026]下面通过实施例具体说明本专利技术的内容：
[0027]实施例1：2
‑
苯基丙酸甲酯(Ⅲ)的合成
[0028]氮气气氛下，在反应瓶中加入锌粉(19.1g,0.29mol)、碘(本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种洛索洛芬钠中间体2
‑
(4
‑
卤甲基苯基)丙酸酯的合成方法，其特征在于：包括如下步骤：(a)卤苯与2
‑
烷氧
‑1‑
甲基
‑2‑
氧代乙基卤化锌(Ⅱ)在20～80℃、过渡金属催化剂和膦配体作用下发生Negishi交叉偶联反应生成2
‑
苯基丙酸酯(Ⅲ)，(b)化合物(Ⅲ)在路易斯酸作用下与卤甲基化试剂发生卤甲基化反应得到2
‑
(4
‑
卤甲基苯基)丙酸酯(Ⅰ)，上述各式中，R为甲基或乙基；X为氯或溴。2.根据权利要求1所述的2
‑
(4
‑
卤甲基苯基)丙酸酯的合成方法，其特征在于：制备化合物(Ⅲ)的反应是在过渡金属催化剂作用下进行的，所用的过渡金属催化剂选自醋酸钯、氯化钯、三(二亚苄基丙酮)二钯[Pd2(dba)3]、二(二亚苄基丙酮)钯[Pd(dba)2]、四(三苯基膦)钯。3.根据权利要求2所述的2
‑
(4
‑
卤甲基苯基)丙酸酯的合成方法，其特征在于：所用的过渡金属催化剂为二(二亚苄基丙酮)钯[Pd(dba)2]。4.根据权利要求1所述的2
‑
(4
‑
卤甲基苯基)丙酸酯的合成方法，其特征在于：制备化合物(Ⅲ)的反应需要加入膦配体使催化剂稳定，所用的膦配体选自三苯基膦、三叔丁基膦、三邻甲苯基膦、三(2
‑
呋喃基)膦、1,4
‑
双(二苯基膦)丁烷、1,1'
‑
双(二苯基膦)二茂铁。5.根据权利要求4所述的2
‑
(4
‑
卤甲基苯基)丙酸酯的合成方法，其特征在于：所用的膦配体为三叔丁基膦。6.根据权利...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈欢生，王梦琪，林佳彤，林龙，陈川，武华乙，罗红元，
申请(专利权)人：厦门医学院，
类型：发明
国别省市：