用于治疗肥胖症和代谢紊乱的Notch信号传导抑制剂制造技术

提供了Notch信号传导抑制剂，诸如γ

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗肥胖症和代谢紊乱的Notch信号传导抑制剂
[0001]相关申请的交叉引用本专利申请涉及并要求2020年7月23日提交的美国临时专利申请序列号63/055,410的优先权权益，其内容特此通过引用以其全文并入本公开。
[0002]政府支持本公开在美国国立卫生研究院(National Institutes of Health)授予的DK115277和CA212609的政府支持下做出。政府在本公开中具有某些权利。
[0003]序列表声明序列表的计算机可读形式(CRF)与本申请同时提交。题为69133
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02_Seq_Listing_ST25_txt的文件在2021年5月5日生成。申请人声明计算机可读形式的内容是相同的，并且以计算机可读形式记录的信息与书面序列表相同。


[0004]本公开涉及Notch信号传导抑制剂，诸如γ
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分泌酶抑制剂(GSI)例如在治疗肥胖症和诸如2型糖尿病(T2DM)、脂肪肝疾病、动脉粥样硬化等代谢紊乱，包括其合并症中的用途，所述Notch信号传导抑制剂提高解偶联蛋白
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1(UCP
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1)的表达，以选择性提高白色脂肪组织的褐变。
[0005]专利技术背景2型糖尿病(T2DM)和肥胖症是密切相关的代谢紊乱，造成了大量的过量发病和死亡。肥胖症是一种慢性疾病，其与预期寿命的减少和来自心血管疾病、糖尿病、癌症和其它原因的死亡的增加高度相关。目前的评估显示，如果这种趋势持续下去，则到2030年，超过50％的世界人口将超重或肥胖[1]。肥胖个体中的过量白色脂肪组织(WAT)在肌肉和肝脏等许多位置中累积，通过内分泌和旁分泌机制产生胰岛素抵抗。在易感人群中，这种胰岛素抵抗对胰腺的需求增加最终导致胰腺无法产生足够的胰岛素以将血糖维持在正常范围内，并导致T2DM结果。越来越多地，正在开发治疗肥胖症和T2DM两者的药物，其中利拉鲁肽(用于肥胖症的商标名为而用于T2DM的商标名为)是最突出的实例。
[0006]理解导致肥胖症中WAT累积的过程和代谢扰动对于肥胖症和T2DM两者的治疗策略的开发特别重要。WAT产生促进胰岛素抵抗的多种脂肪因子和炎症介质(Ouchi等人,Nature Reviews Immunol.11:85
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97,2011)。相反，在褐色脂肪组织(BAT)中发现的褐色脂肪细胞可以经由解偶联蛋白1(UCP1)
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介导的生热作用来分解脂质并利用脂质来产生热量，这与更健康的代谢表型相关[2]。产热脂肪细胞也可以在某些WAT库中发现，并且它们的存在由内在因素和外部刺激来动态地调节。这种类型的脂肪细胞通常被称为米色(beige)(或“米色(brite)”，代表白中带棕)脂肪细胞，并且白色脂肪细胞向米色脂肪细胞的转化被称为“褐变”或“米色样变(beiging)”。
[0007]近来在成人中持续存在褐色和米色脂肪细胞的发现提示WAT的经典褐变过程的激活可能是提高能量消耗以治疗肥胖症和代谢疾病的替代策略[3][4]。
[0008]专利技术概述
在一些方面中，本公开提供了在有需要的受试者中提高白色脂肪组织的褐变的方法，其包括向受试者施用提高解偶联蛋白
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1(UCP
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1)的表达的Notch信号传导抑制剂化合物。
[0009]在一些方面中，本公开提供了治疗肥胖症，包括其合并症的方法，其包括向受试者施用提高解偶联蛋白
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1(UCP
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1)的表达的Notch信号传导抑制剂化合物。
[0010]在一些方面中，本公开提供了在有需要的受试者中治疗代谢紊乱的方法，其包括向受试者施用提高UCP
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1的表达并例如在该受试者中提高白色脂肪组织的褐变的Notch信号传导抑制剂化合物。
[0011]在一些方面中，本公开提供了用于在有需要的受试者中提高白色脂肪组织的褐变的药物组合物，其包含提高解偶联蛋白
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1(UCP
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1)的表达的Notch信号传导抑制剂化合物。
[0012]在一些方面中，本公开提供了包含Notch抑制剂化合物或其衍生物、前药或药学上可接受的盐，以及可生物降解聚合物的颗粒(例如纳米颗粒或微米颗粒)。
[0013]在一些方面中，本公开提供了包含Notch抑制剂化合物或其衍生物、前药或药学上可接受的盐，以及可生物降解聚合物的颗粒制剂。
[0014]在一些方面中，本公开提供了包含γ
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分泌酶抑制剂(GSI)或其衍生物、前药或药学上可接受的盐，以及聚
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D
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L
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丙交酯
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共
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乙交酯(PLGA)的纳米颗粒制剂，其中纳米颗粒具有大约150nm至大约200nm的平均直径。
[0015]在一些方面中，本公开提供了包含γ
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分泌酶抑制剂(GSI)或其衍生物、前药或药学上可接受的盐，以及聚
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D
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L
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丙交酯
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共
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乙交酯(PLGA)的微米颗粒制剂，其中微米颗粒具有大约50μm至大约150μm的平均直径。
[0016]在一些实施方案中，受试者患有肥胖症(包括其合并症)，或处于发展其的风险中。在某些实施方案中，受试者患有代谢紊乱，或处于发展其的风险中。还包括在有需要的受试者中治疗肥胖症(包括其合并症)和/或治疗代谢紊乱的方法，其包括向受试者施用提高解偶联蛋白
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1(UCP
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1)的表达并任选在该受试者中提高白色脂肪组织的褐变的Notch信号传导抑制剂化合物。
[0017]在一些实施方案中，肥胖症的合并症和/或代谢紊乱选自2型糖尿病(T2DM)、胰岛素抵抗、前驱糖尿病、高脂血症、脂肪肝疾病，任选非酒精性脂肪肝炎(NASH)、心血管疾病、动脉粥样硬化、阻塞性睡眠呼吸暂停、哮喘和骨关节炎中的一种或多种。在一些实施方案中，受试者患有代谢综合征。在一些实施方案中，代谢综合征包含腹部肥胖症、高血压、高血糖，任选T2DM、高血清甘油三酯和低血清高密度脂蛋白(HDL)的任意组合。在一些实施方案中，受试者具有大约或至少大约25、30、35或40kg/m2的体重指数(BMI)。在一些实施方案中，受试者患有I级肥胖症(BMI为大约30
‑
35kg/m2)、II级肥胖症(BMI为大约35
‑
40kg/m2)、或III级肥胖症(BMI大于大约40kg/m2)。在一些实施方案中，受试者具有大约或至少大约100mg/dL的空腹血糖水平。在一些实施方案中，受试者具有大约100
‑
125mg/dL(前驱糖尿病)、或大约126mg/dL或更高(糖尿病)的空腹血糖水平。
[0018]在一些实施方案中，化合物是γ
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分泌酶抑制剂(GSI)或本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.在有需要的受试者中提高白色脂肪组织的褐变的方法，其包括向所述受试者施用提高解偶联蛋白
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1(UCP
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1)的表达的Notch信号传导抑制剂化合物。2.治疗肥胖症，包括其合并症的方法，其包括向所述受试者施用提高解偶联蛋白
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1(UCP
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1)的表达的Notch信号传导抑制剂化合物。3.在有需要的受试者中治疗代谢紊乱的方法，其包括向所述受试者施用提高UCP
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1的表达的Notch信号传导抑制剂化合物。4.用于在有需要的受试者中提高白色脂肪组织的褐变的药物组合物，其包含提高解偶联蛋白
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1(UCP
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1)的表达的Notch信号传导抑制剂化合物。5.包含Notch抑制剂化合物或其衍生物、前药或药学上可接受的盐，以及可生物降解聚合物的颗粒。6.包含Notch抑制剂化合物或其衍生物、前药或药学上可接受的盐，以及可生物降解聚合物的颗粒制剂。7.包含γ
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分泌酶抑制剂(GSI)或其衍生物、前药或药学上可接受的盐，以及聚
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D
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L
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丙交酯
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共
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乙交酯(PLGA)的纳米颗粒制剂，其中所述纳米颗粒具有大约150nm至大约200nm的平均直径。8.包含γ
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分泌酶抑制剂(GSI)或其衍生物、前药或药学上可接受的盐，以及聚
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D
‑
L
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丙交酯
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共
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乙交酯(PLGA)的微米颗粒制剂，其中所述微米颗粒具有大约50μm至大约150μm的平均直径。9.前述权利要求任一项所述的方法、组合物、颗粒或制剂，其中所述受试者患有肥胖症或其合并症，或处于发展其的风险中。10.前述权利要求任一项所述的方法、组合物、颗粒或制剂，其中所述受试者患有代谢紊乱，或处于发展其的风险中。11.前述权利要求任一项所述的方法、组合物、颗粒或制剂，其中所述肥胖症的合并症和/或所述代谢紊乱选自2型糖尿病(T2DM)、胰岛素抵抗、前驱糖尿病、高脂血症、脂肪肝疾病，任选非酒精性脂肪肝炎(NASH)、心血管疾病、动脉粥样硬化、阻塞性睡眠呼吸暂停、哮喘和骨关节炎中的一种或多种。12.前述权利要求任一项所述的方法、组合物、颗粒或制剂，其中所述受试者患有代谢综合征。13.前述权利要求任一项所述的方法、组合物、颗粒或制剂，其中所述代谢综合征包含腹部肥胖症、高血压、高血糖，任选T2DM、高血清甘油三酯和低血清高密度脂蛋白(HDL)的任意组合。14.前述权利要求任一项所述的方法、组合物、颗粒或制剂，其中所述受试者具有大约或至少大约25、30、35或40kg/m2的体重指数(BMI)。15.前述权利要求任一项所述的方法、组合物、颗粒或制剂，其中所述受试者患有I级肥胖症(BMI为大约30
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35kg/m2)、II级肥胖症(BMI为大约35
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40kg/m2)、或III级肥胖症(BMI大于大约40kg/m2)。16.前述权利要求任一项所述的方法、组合物、颗粒或制剂，其中所述受试者具有大约或至少大约100mg/dL的空腹血糖水平。17.前述权利要求任一项所述的方法、组合物、颗粒或制剂，其中所述受试者具有大约
100
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125mg/dL(前驱糖尿病)、或大约126mg/dL或更高(糖尿病)的空腹血糖水平。18.前述权利要求任一项所述的方法、组合物、颗粒或制剂，其中所述化合物是γ
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分泌酶抑制剂(GSI)或其衍生物、前药或药学上可接受的盐。19.前述权利要求任一项所述的方法、组合物、颗粒或制剂，其中所述GSI是选自表1的化合物，或其衍生物、前药或药学上可接受的盐。20.前述权利要求任一项所述的方法、组合物、颗粒或制剂，其中所述化合物配制为微米颗粒或纳米颗粒。21.前述权利要求任一项所述的方法、组合物、颗粒或制剂，其中所述化合物与可生物降解聚合物一起配制，并任选配制为基于可生物降解聚合物的纳米颗粒或微米颗粒，其任选由聚乳酸(PLA)、聚
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D
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L
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乙交酯(PLG)、聚
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D
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L
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丙交酯
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共
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乙交酯(PLGA)、聚已酸内酯(PCL)、聚(碳酸三亚甲基酯)(PTMC)、聚二氧六环酮(PDS)、聚(原酸酯)、聚酸酐、聚(酸酐
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共
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酰亚胺)、聚(酸酐
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酯)、聚氨酯、聚(癸二酸甘油酯)、聚(乙烯亚胺)、聚(丙烯酸)(PAA)、聚乙二醇(PEG)、聚(乙烯醇)(PVA)、聚(N
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异丙基丙烯酰胺)(PNIPAm)、聚(噁唑啉)、低聚(乙二醇)富马酸酯(OPF)、聚丙烯酰胺、合成聚(氨基酸)、聚磷腈、聚(磷酸酯)、聚(富马酸丙二醇酯)、胶原、聚磷腈、聚酸酐、聚(氨基酸)、聚羟基链烷酸酯、聚二氧六环酮(PDO)、多糖(任选地，透明质酸、壳聚糖、右旋糖酐、硫酸软骨素、海藻酸盐和/或纤维素)和/或聚氰基丙烯酸酯(PCA)构成。22.前述权利要求任一项所述的方法、组合物、颗粒或制剂，其包括在含有白色脂肪组织的部位处或邻近所述部位将所述化合物直接施用于所述受试者。23.前述权利要求任一项所述的方法、组合物、颗粒或制剂，其任选在白色脂肪组织中，相对于基线参照物或对照将UCP
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1的表达提高到大约或至少大约2、5、10、50、100、500或1000倍。24.前述权利要求任一项所述的方法、组合物、颗粒或制剂，其相对于基线参照物或对照，在所述受试者中将白色脂肪组织的褐变提高了大约或至少大约5、10、20、30、40、50、60、70、80、90或100％。25.前述权利要求任一项所述的方法、组合物、颗粒或制剂，其相对于基线参照物或对照，在所述受试者中将白色脂肪组织任选减少了大约或至少大约5、10、20、30、40或50％或更多。26.前述权利要求任一项所述的方法、组合物、颗粒或制剂，其相对于基线参照物或对照，在所述受试者中将体重任选减少了大约或至少大约5、10、20、30、40或50％或更多，或任选减少了大约或至少大约5、10、20、30、40、50、60、70、80、90或100kg或更多。27.前述权利要求任一项所述的方法、组合物、颗粒或制剂，其在所述受试者中将体重指数(BMI)任选减少了大约或至少大约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20kg/m2。28.前述权利要求任一项所述的方法、组合物、颗粒或制剂，其中在所述受试者中减少的体重和/或减少的BMI维持大约或至少大约1、2、3、4、5、6、7、8、9或10年或更多。29.前述权利要求任一项所述的方法、组合物、颗粒或制剂，其在所述受试者中改善葡萄糖稳态，任选地其中所述受试者患有前驱糖尿病或T2DM。30.前述权利要求任一项所述的方法、组合物、颗粒或制剂，其相对于基线参照物或对
照，在所述受试者中将空腹血糖水平任选减少了大约或至少大约10、20、30、40或50％或更多，任选减少至大约或小于大约100mg/dL的水平。31.前述权利要求任一项所述的方法、组合物、颗粒或制剂，其相对于基线参照物或对照，在所述受试者中将葡萄糖耐量任选提高了大约或至少大约10、20、30、40或50％或更多，任选提高至大约或小于大约140mg/dL的水平，如在口服葡萄糖耐量试验中测得的那样。32.前述权利要求任一项所述的方法、组合物、颗粒或制剂，其在所述受试者中将预期寿命任选提高了大约或至少大约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20年或更多。33.前述权利要求任一项所述的方法、组合物、颗粒或制剂，其中所述制剂是冻干前溶液。34.前述权利要求任一项所述的方法、组合物、颗粒或制剂，其中所述制剂是冻干制剂。35.前述权利要求任一项所述的方法、组合物、颗粒或制剂，其中所述制剂是重构溶液。36.用于在有需要的受试者中提高白色脂肪组织的褐变的药物组合物，其包含提高解偶联蛋白
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1)的表达的Notch信号传导抑制剂化合物。37.用于治疗肥胖症，包括其合并症和/或用于治疗代谢紊乱的药物组合物，其包含提高解偶联蛋白
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1(UCP
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1)的表达的Notch信号传导抑制剂化合物。38.组合物在制备用于在有需要的受试者中提高白色脂肪组织的褐变的药物中的用途，所述组合物包含提高解偶联蛋白

【专利技术属性】
技术研发人员：邓萌，黄迪，匡世焕，
申请(专利权)人：普渡研究基金会，
类型：发明
国别省市：