【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本公开涉及叶酸受体靶向的缀合物、包含所述缀合物的组合物以及用于将有效载荷(例如显像剂或抗炎剂)递送至中枢神经系统的方法。
技术介绍
1、中枢神经系统(cns)包含大脑、脊髓和眼睛。所述cns由被称为脑脊液(csf)的透明血浆状液体所覆盖。
2、维生素叶酸(folate)进入所述cns有几种途径。叶酸衍生物(folatederivative)，例如5-甲基四氢叶酸(5-mthf，5-methyltetrahydrofolate)，也容易进入所述cns。进入过程是由叶酸受体介导的，主要是叶酸受体α(frα，folate receptorα)介导的，它在基底侧的脉络丛细胞上表达。这些细胞通过转胞吞作用和将外泌体释放到csf中，将frα和叶酸从血液一同运送到所述csf。具有frα的外泌体统称为叶酸受体外泌体系统(fres)。所述fres灌注cns，最终进入脑实质、神经元和神经胶质细胞。
3、或者，叶酸可以通过许多疾病中出现的血脑屏障(bbb)的破坏或眼睛中的视网膜色素上皮(rpe)细胞进入cns。fres也有可能进入视神经，或通过视神经头进入眼睛。
4、叶酸受体β(frβ)和frα在激活的巨噬细胞和小神经胶质细胞上表达。激活的巨噬细胞可以存在于cns炎症(例如脊柱创伤(例如损伤)部位的炎症)部位(参见例如xia etal.,blood 113(2):438-446(2009)；and fujiwara et al.,inflammation and allergy 4(3):281-286(2005)
5、氧化应激和自由基的产生被认为是导致cns炎症的关键因素。具体而言，α/β不饱和醛(例如丙烯醛、丙二醛和4-羟基壬烯醛)是有毒的反应性化合物，会损伤cns细胞并产生自由基。这些反应性醛使氧化应激和炎症持续存在，从而加剧了多种cns病症中的细胞变性和功能丧失。在神经创伤中，神经毒性醛类的积累水平显著升高，不利于健康恢复。
6、鉴于上述情况，最好能够将对抗自由基和氧化应激的作用的药剂靶向递送至cns。本公开的目的是提供用于将丙烯醛清除剂靶向递送至cns以对抗自由基和氧化应激的作用来减轻炎症和治疗神经创伤的缀合物、组合物和方法。本公开的另一个目的是提供用于对患者cns炎症(例如与神经创伤相关的炎症)进行成像的方法。所述成像方法可用于诊断cns疾病例如其疾病进展(例如通过炎症的存在和严重程度来证实)，以及cns损伤(例如神经创伤)，例如损伤程度，并且评估治疗效果(在某些应用中，可包括预防性治疗)。从本文提供的具体实施方式中，这些和其他目的与优势以及其他创造性特征将变得显而易见。
技术实现思路
1、本公开提供了一种给中枢神经系统(cns)炎症患者递送有效载荷的方法。所述方法包含给cns炎症患者施用有效量的：(i)缀合物，包含(a)配体，结合叶酸受体α(frα)和/或叶酸受体β(frβ)；(b)有效载荷，选自丙烯醛清除剂与显像剂；和(c)接头，连接所述配体和所述有效载荷；或(ii)药物组合物，包含所述缀合物和药学上可接受的载体。所述配体可以是叶酸(folate)或其衍生物或类似物。所述配体可以是5-甲基四氢叶酸(5-mthf)。所述接头可以是亲水性的。所述接头可以是自分解的。所述接头可以包含亲水性氨基酸、聚乙二醇聚合物、肽聚糖、糖或前述物质中两种或更多种的组合。所述接头可以包含亲水性氨基酸、聚乙二醇聚合物或它们的组合。所述显像剂可以是近红外(nir)染料。所述nir染料可以是s0456。所述缀合物可以是otl38。所述显像剂可以是磁共振成像(mri)造影剂。所述mri造影剂可以是钆。所述显像剂可以是正电子发射断层扫描/计算机断层扫描(pet/ct)造影剂或单光子发射计算机断层扫描(spect)。所述pet/ct造影剂可以是锝。当所述有效载荷是显像剂时，所述方法还可以包含对所述患者进行成像。所述有效载荷可以运送到眼睛。所述丙烯醛清除剂可以是肼苯哒嗪。所述丙烯醛清除剂可以是二巯基丙醇，其中每个巯基基团连接到接头，所述接头连接到配体。二巯基丙醇中的每个巯基基团可以连接到包含青霉胺的接头，并且所述接头可以通过所述青霉胺附接到所述配体上。
2、所述患者可能患有神经创伤、中风、癫痫、多发性硬化症、运动神经元疾病、运动障碍(例如帕金森氏症)、阿尔茨海默症、肌萎缩性侧索硬化症、克罗伊茨费尔特-雅各布病、抑郁症、焦虑症、精神分裂症、格林-巴利综合征、中枢神经系统感染或炎症性疾病、视神经萎缩、视网膜变性、眼球突出、眼球外伤、眼部炎症性疾病、青光眼或黄斑变性。
3、本公开还提供了包含(a)结合frα和/或frβ的配体、(b)接头和(c)丙烯醛清除剂的缀合物，其中所述接头将所述配体连接到所述丙烯醛清除剂。所述配体可以是叶酸或其衍生物或类似物。所述配体可以是5-mthf。该清除丙烯醛的药物可以是肼苯哒嗪。所述丙烯醛清除剂可以是二巯基丙醇，其中每个巯基基团连接到接头，所述接头连接到配体。二巯基丙醇中的每个巯基基团可以连接到包含青霉胺的接头，并且所述接头可以通过所述青霉胺附接到所述配体。所述接头可以是亲水性的。所述接头可以是自分解的。所述接头可以包含亲水性氨基酸、聚乙二醇聚合物、肽聚糖、糖或前述物质中两种或更多种的组合。所述接头可以包含亲水性氨基酸、聚乙二醇聚合物或它们的组合。
4、鉴于上述情况，本公开还提供了一种药物组合物。所述药物组合物包含缀合物和药学上可接受的载体，所述缀合物包含(a)结合frα和/或frβ的配体、(b)接头，和(c)丙烯醛清除剂，其中所述接头将所述配体连接至所述丙烯醛清除剂。
5、本公开还进一步提供了一种治疗患者神经创伤的方法，例如脊柱创伤(例如脊柱损伤)或脑创伤(例如脑损伤)。所述方法包含给所述患者施用治疗有效量的：(i)缀合物，包含(a)结合frα和/或frβ的配体、(b)接头，和(c)丙烯醛清除剂，其中所述接头将所述配体连接到所述丙烯醛清除剂；或(ii)药物组合物，包含所述缀合物和药学上可接受的载体。
本文档来自技高网...【技术保护点】
1.一种将有效载荷递送给中枢神经系统(CNS)炎症患者的方法，所述方法包含给所述CNS炎症患者施用有效量的缀合物，所述缀合物包含：
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述配体是叶酸或其衍生物或类似物。
3.根据权利要求1所述的方法，其中所述配体是5-甲基四氢叶酸(5-MTHF)。
4.根据权利要求1、2或3所述的方法，其中所述接头是亲水性的。
5.根据权利要求1、2或3所述的方法，其中所述接头是自分解的。
6.根据权利要求1、2或3所述的方法，其中所述接头包含亲水性氨基酸、聚乙二醇聚合物、肽聚糖、糖或前述物质中两种或更多种的组合。
7.根据权利要求1、2或3所述的方法，其中所述接头包含亲水性氨基酸、聚乙二醇聚合物或它们的组合。
8.根据权利要求1、2或3所述的方法，其中所述显像剂是近红外(NIR)染料。
9.根据权利要求8所述的方法，其中所述NIR染料是S0456或Cy5。
10.根据权利要求1所述的方法，其中所述缀合物是OTL38。
11.根据权利要求1、2或
12.根据权利要求11所述的方法，其中所述MRI造影剂是钆或所述PET/CT造影剂是锝。
13.根据权利要求1、2或3所述的方法，还包含对所述CNS患者受所述炎症影响的区域进行成像。
14.根据权利要求8所述的方法，还包含对所述CNS患者受所述炎症影响的区域进行成像。
15.根据权利要求11所述的方法，还包含对所述CNS患者受所述炎症影响的区域进行成像。
16.根据权利要求1、2或3所述的方法，其中所述有效载荷被运送到眼睛。
17.根据权利要求1、2或3所述的方法，其中所述丙烯醛清除剂是肼苯哒嗪或二巯基丙醇，其中当所述丙烯醛清除剂为二巯基丙醇时，二巯基丙醇中的每个巯基基团连接到接头，所述接头连接到配体。
18.根据权利要求17所述的方法，其中二巯基丙醇中的每个巯基基团连接到包含青霉胺的接头，并且所述接头通过青霉胺附接到所述配体。
19.根据权利要求17所述的方法，其中所述接头是亲水性的。
20.根据权利要求17所述的方法，其中所述接头是自分解的。
21.根据权利要求17所述的方法，其中所述接头包含亲水性氨基酸、聚乙二醇聚合物、肽聚糖、糖或前述物质中两种或更多种的组合。
22.根据权利要求17所述的方法，其中所述接头包含亲水性氨基酸、聚乙二醇聚合物或它们的组合。
23.根据权利要求1、2或3所述的方法，其中所述患者患有神经创伤、中风、癫痫、多发性硬化症、运动神经元疾病、运动障碍、阿尔茨海默病、肌萎缩性侧索硬化症、克罗伊茨费尔特-雅各布病、抑郁症、焦虑症、精神分裂症、格林-巴利综合征、中枢神经系统感染或炎症性疾病、视神经萎缩、视网膜变性、眼球突出、眼球外伤、眼部炎症性疾病、青光眼或黄斑变性。
24.根据权利要求23所述的方法，其中所述运动障碍是帕金森氏症。
25.一种缀合物，包含：
26.根据权利要求25所述的缀合物，其中所述配体是叶酸或其衍生物或类似物。
27.根据权利要求25所述的缀合物，其中所述配体为5-甲基四氢叶酸(5-MTHF)。
28.根据权利要求25、26或27所述的缀合物，其中所述丙烯醛清除剂是肼苯哒嗪或二巯基丙醇，其中当所述丙烯醛清除剂为二巯基丙醇时，二巯基丙醇中的每个巯基基团连接到接头，所述接头连接到配体。
29.根据权利要求28所述的缀合物，其中二巯基丙醇中的每个巯基基团连接到包含青霉胺的接头，并且所述接头通过青霉胺连接到所述配体，其中二巯基丙醇中的每个巯基基团连接到包含青霉胺的接头，并且所述接头通过青霉胺附接到所述配体。
30.根据权利要求25、26或27所述的缀合物，其中所述接头是亲水性的。
31.根据权利要求25、26或27所述的缀合物，其中所述接头是自分解的。
32.根据权利要求25、26或27所述的缀合物，其中所述接头包含亲水性氨基酸、聚乙二醇聚合物、肽聚糖、糖或前述物质中两种或更多种的组合。
33.根据权利要求25、26或27所述的缀合物，其中所述接头包含亲水性氨基酸、聚乙二醇聚合物或它们的组合。
34.根据权利要求28所述的缀合物，其中所述接头是亲水性的。
35.根据权利要求28所述的缀合物，其中所述接头是自分解的。...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种将有效载荷递送给中枢神经系统(cns)炎症患者的方法，所述方法包含给所述cns炎症患者施用有效量的缀合物，所述缀合物包含：
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述配体是叶酸或其衍生物或类似物。
3.根据权利要求1所述的方法，其中所述配体是5-甲基四氢叶酸(5-mthf)。
4.根据权利要求1、2或3所述的方法，其中所述接头是亲水性的。
5.根据权利要求1、2或3所述的方法，其中所述接头是自分解的。
6.根据权利要求1、2或3所述的方法，其中所述接头包含亲水性氨基酸、聚乙二醇聚合物、肽聚糖、糖或前述物质中两种或更多种的组合。
7.根据权利要求1、2或3所述的方法，其中所述接头包含亲水性氨基酸、聚乙二醇聚合物或它们的组合。
8.根据权利要求1、2或3所述的方法，其中所述显像剂是近红外(nir)染料。
9.根据权利要求8所述的方法，其中所述nir染料是s0456或cy5。
10.根据权利要求1所述的方法，其中所述缀合物是otl38。
11.根据权利要求1、2或3所述的方法，其中所述显像剂是磁共振成像(mri)造影剂或正电子发射断层扫描/计算机断层扫描(pet/ct)造影剂。
12.根据权利要求11所述的方法，其中所述mri造影剂是钆或所述pet/ct造影剂是锝。
13.根据权利要求1、2或3所述的方法，还包含对所述cns患者受所述炎症影响的区域进行成像。
14.根据权利要求8所述的方法，还包含对所述cns患者受所述炎症影响的区域进行成像。
15.根据权利要求11所述的方法，还包含对所述cns患者受所述炎症影响的区域进行成像。
16.根据权利要求1、2或3所述的方法，其中所述有效载荷被运送到眼睛。
17.根据权利要求1、2或3所述的方法，其中所述丙烯醛清除剂是肼苯哒嗪或二巯基丙醇，其中当所述丙烯醛清除剂为二巯基丙醇时，二巯基丙醇中的每个巯基基团连接到接头，所述接头连接到配体。
18.根据权利要求17所述的方法，其中二巯基丙醇中的每个巯基基团连接到包含青霉胺的接头，并且所述接头通过青霉胺附接到所述配体。
19.根据权利要求17所述的方法，其中所述接头是亲水性的。
20.根据权利要求17所述的方法，其中所述接头是自分解的。
21.根据权利要求17所述的方法，其中所述接头包含亲水性氨基酸、聚乙二醇聚合物、肽聚糖、糖或前述物质中两种或更多种的组合。
22.根据权利要求17所述的方法，其中所述接头包含亲水性氨基酸、聚乙二醇聚合物或它们的组合。
23.根据权利要求1、2或3所述的方法，其中所述患者患有神...
【专利技术属性】
技术研发人员：S·加丁，S·赫尔，P·洛，R·史，
申请(专利权)人：普渡研究基金会，
类型：发明
国别省市：
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。