一类小分子化合物在制备新冠病毒与ACE2受体结合抑制剂药物中的应用制造技术

本发明专利技术涉及生物医药技术领域，尤其涉及一类小分子化合物在制备新冠病毒与ACE2受体结合抑制剂药物中的应用。具体而言，通过计算机辅助药物设计中的虚拟筛选方法，包括应用人工智能模型、分子对接测试与分子动力学模拟实验，从小分子化合物公共数据库中筛选出了5种结合亲和力好、对ACE2结合位点选择性佳的候选抑制剂，并评估了它们的药代动力学和毒理学性质，揭示了该类化合物用于新冠病毒感染药物研发的新用途。发的新用途。发的新用途。

【技术实现步骤摘要】
一类小分子化合物在制备新冠病毒与ACE2受体结合抑制剂药物中的应用


[0001]本专利技术涉及生物医药
，尤其涉及一类以人体血管紧张素转化酶2(ACE2)受体为作用靶点的小分子抑制剂。具体而言，该类抑制剂是公共数据库中记载的尚处实验阶段的化合物，通过计算机辅助药物设计中的虚拟筛选方法，这五种化合物被发现具有阻碍ACE2与新冠病毒刺突糖蛋白结合的新用途。分子对接测试与分子动力学模拟实验验证了其与上述作用靶点良好的结合亲和力与结合位点选择性，具有较大的成药潜力。

技术介绍

[0002]新冠病毒的刺突糖蛋白通过与人体中的ACE2受体结合，从而入侵宿主细胞。不同于疫苗和大分子药物，小分子药物研发周期长、成本高、成功率低，如何加速先导药物的研发进程是目前亟待解决的问题。科学家们已经付出了很多努力来研发阻碍ACE2与刺突糖蛋白结合的小分子抑制剂，计算机辅助药物设计就是一种高效、快速、准确性高的方法，其中虚拟筛选是一种可以在疾病爆发初期快速发掘老药新用潜力的重要途径。在人体中，ACE2是心血管系统中一个重要的调节因子，在抗心室重塑、高血压、心力衰竭等方面发挥着积极作用，广泛分布于人体心脏和肾脏中。故由于ACE2兼具功能催化以及作为新冠病毒结合受体的特殊性，现有的靶向ACE2的药物发现过程中没有考虑药物对ACE2正常生理功能的影响，从而导致潜在的副作用。本专利技术旨在通过应用人工智能与传统计算机辅助药物设计方法，从已知数据库中筛选出一批成药性佳、副作用小的化合物来抑制ACE2与刺突糖蛋白的结合，进而用于后续实验测定或临床应用。

技术实现思路

[0003]本专利技术使用人工智能与传统计算机辅助药物设计方法，从公共数据库中筛选出了一类能够阻碍ACE2和新冠病毒结合的小分子抑制剂，赋予了它们新的用途。
[0004]本专利技术的技术方案：
[0005]一类小分子化合物在制备新冠病毒与ACE2受体结合抑制剂药物中的应用，这类小分子化合物的SMILES及数据库编号如下所示：
[0006](1) [H][C@](CC(＝O)NO)(CC1＝CC(O)＝CC＝C1)C(＝O)N[C@@]1([H])C2＝C(C[C@@]1([H])O)C＝CC＝C2
[0007]DrugBank ID:DB06837
[0008](2) OCCN(CC(＝O)NO)S(＝O)(＝O)C1＝CC＝C(C＝C1)C1＝CC＝CC＝C1
[0009]DrugBank ID:DB08029
[0010](3) CC1(OCC(CO1)OC(＝O)NCCNC(＝O)OC1COC(C)(OC1)C(O)＝O)C(O)＝O
[0011]DrugBank ID:DB07579
[0012](4) [H][C@]12SCC(COC(C)＝O)＝C(N1C(＝O)[C@H]2NC(＝O)CSC1＝CC＝NC＝C1)C(O)＝O
al.Prediction of ligand binding sites using improved blind docking method with a machine learning
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based scoring function[J].Chemical Engineering Science,2022,261:10.中的)，评价了步骤3.3中所得化合物与ACE2和刺突糖蛋白结合界面的结合倾向。
[0035]步骤4.2：为了对比化合物对ACE2不同结合位点的结合倾向，重新使用步骤2.1中构建的深度学习模型、步骤3.2中的两种对接结合亲和力打分以及步骤4.1中的结合位点打分模型，综合评价了化合物对ACE2催化位点的结合倾向。
[0036]步骤4.3：通过步骤4.2中四种不同打分模型的结果比对，从步骤3.3所选择的化合物中选择易于结合在ACE2和刺突糖蛋白结合界面而不易于结合在ACE2催化位点的化合物，用于后续筛选步骤，以尽可能降低化合物在结合过程中对ACE2正常催化功能的影响。
[0037]进一步地，步骤5具体包括：
[0038]步骤5.1：对步骤4.3中所选择的结合位点选择性佳的化合物进行了长时分子动力学模拟。首先根据步骤3.1中的对接结果将这些结合位点选择性佳的化合物分别与ACE2和刺突糖蛋白复合为新的配受体复合物，然后对其结构进行预处理，接着为复合物添加了立方体形的周期性边界条件，添加SPC显式水模型，添加适量的Na离子以平衡体系的负电荷，选择OPLS4力场。
[0039]步骤5.2：进行分子动力学模拟计算。首先对构建的模拟体系进行能量弛豫，然后进行了140ns的分子动力学模拟，前40ns采用NVT系综，后100ns采用NPT系综，时间步长为2fs，每100ps记录一帧体系结构，后1000帧的模拟数据被用于后续结果分析。模拟温度设定为300K，压力为标准大气压，恒温方法采用Nose
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Hoover Chain方法，恒压方法采用Martyna
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Tobias
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Klein方法。
[0040]步骤5.3：对模拟结果质量进行分析，考察模拟是否符合预期设定。对模拟过程中配体和受体的动态变化情况进行分析，以考察化合物的结合稳定性和可能的抑制机制。
[0041]步骤5.4：使用MM
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GBSA方法计算配受体在动态模拟过程中的结合自由能，以考察化合物的结合强度。
[0042]步骤5.5：最后重新将步骤4.3中选择的上述化合物与ACE2催化位点的对接构象和ACE2受体复合，使用步骤5.1
‑
5.4中完全相同的参数和步骤，进一步对比这些化合物对ACE2不同结合位点的结合倾向，以此检验我们结合位点的选择性筛选结果。
[0043]步骤5.6：根据分子动力学模拟结果确定最终的候选小分子抑制剂。
[0044]进一步地，步骤6具体包括：
[0045]步骤6.1：通过admetSAR2.0在线网站评估了步骤5.6中确定的候选抑制剂在人体中吸收，分布，代谢，排泄，毒性五方面的性质。
[0046]步骤6.2：根据步骤6.1中的方法，选择五种性质中最为重要的数个评价指标，并对比各抑制剂的优缺点，给出未来应用于新冠病毒新药研发的建议。
[0047]本专利技术与现有技术相比，主要有以下创新性及有益效果：
[0048](1)通过虚拟筛选方法从公共数据库中快速、准确筛选出一类能够阻碍ACE2与新冠病毒刺突糖蛋白结合的小分子抑制剂，并给出了它们的结合可能性、结合稳定性、抑制机制、结合强度以及药代动力学和毒理学性质，对新药研发具有指导意义。
[0049](2)考察了靶向ACE2的新药发现过程中，小分子化合物对不同结合位点的选择性，
在药物发现早期尽可能降低其副作用。
附图说明
[0050]图1为本专利技术的虚拟筛选总流程及筛选出的小分子抑制剂结构图；
[0051]图2为用于预筛选的深度学习模本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一类小分子化合物在制备新冠病毒与ACE2受体结合抑制剂药物中的应用，其特征在于，所述小分子化合物的SMILES和数据库ID分别为：(1)[H][C@](CC(＝O)NO)(CC1＝CC(O)＝CC＝C1)C(＝O)N[C@@]1([H])C2＝C(C[C@@]1([H])O)C＝CC＝C2DrugBank ID:DB06837(2)OCCN(CC(＝O)NO)S(＝O)(＝O)C1＝CC＝C(C＝C1)C1＝CC＝CC＝C1DrugBank ID:DB08029(3)CC1(OCC(CO1)OC(＝O)NCCNC(＝O)OC1COC(C)(OC1)C(O)＝O)C(O)＝ODrugBank ID:DB07579(4)[H][C@]12SCC(COC(C)＝O)＝C(N1C(＝O)[C@H]2NC(＝O)CSC1＝CC＝NC＝C1)C(O)＝ODrugBank ID:DB01139(5)OC(＝O)C1＝CC2＝C(C＝C1)C＝C(C＝C2)C(F)(F)P(O)(O)＝ODrugBank ID:DB08397。2.根据权利要求1所述一类小分子化合物在制备新冠病毒与ACE2受体结合抑制剂药物中的应用，其特征在于，小分子化合物是通过如下步骤筛选得到的：步骤1：对DrugBank数据库中的小分子化合物使用Lipinski五规则筛选出类药性化合物；步骤2：构建深度学习模型，初步判断步骤1所得类药性化合物与ACE2和刺突糖蛋白结合界面的结合可能性；步骤3：通过计算机辅助药物设计中的分子对接方法，计算深度学习模型预筛选后结合可能性较大的化合物与ACE2和刺突糖蛋白结合界面的结合亲和力大小；步骤4：通过步骤2中的深度学习模型、结合位点打分模型以及步骤3中的两种分子对接结合亲和力打分，比较化合物对ACE2不同结合位点的选择性；步骤5：通过分子动力学模拟方法，考察步骤4中结合位点选择性佳的化合物的动态结合稳定性，分析其结合机制，评估其结合强度，确定最终的候选抑制剂。3.根据权利要求2所述一类小分子化合物在制备新冠病毒与ACE2受体结合抑制剂药物中的应用，其特征在于，步骤1具体包括：步骤1.1：从DrugBank v5.1.8数据库中获取所有小分子化合物的3D结构文件；步骤1.2：使用Lipinski五规则筛选出类药性化合物，即相对分子质量≤500，氢键供体数量≤5，氢键受体数量≤10，辛醇
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水分配系数
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2≤LogP≤5，结构中可旋转键数≤10。4.根据权利要求3所述一类小分子化合物在制备新冠病毒与ACE2受体结合抑制剂药物中的应用，其特征在于，步骤2具体包括：步骤2.1：使用人工智能方法构建卷积神经网络模型，构建小分子化合物中各原子的特征矩阵和原子间的邻接矩阵，蛋白质结合位点中各氨基酸的特征矩阵和氨基酸间的邻接矩阵，将各矩阵作为深度学习模型的输入，模型输出化合物与蛋白质某结合位点的可能性大小，通过Python代码对模型在DUD
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E化合物结合亲和力诱饵数据库上的性能表现进行训练，经过多次迭代直到满足准确性要求；步骤2.2：使用构建好的深度学习模型，快速对步骤1.2中获得的大量类药性化合物进
行初筛，选出有结合潜力的化合物。5.根据权利要求4所述一类小分子化合物在制备新冠病毒与ACE2受体结合抑制剂药物中的应用，其特征在于，步骤3具体包括：步骤3.1：使用Autodock Vina分子对接软件，将步骤2.2中有结合潜力的化合物对接到ACE2和刺突糖蛋白的结合界面处，首...

【专利技术属性】
技术研发人员：张磊，车昕昊，
申请(专利权)人：大连理工大学，
类型：发明
国别省市：