基于网络毒理学评估喹诺酮类抗生素环境残留物神经毒性的方法技术

本发明专利技术提供一种基于网络毒理学评估喹诺酮类抗生素环境残留物神经毒性的方法。本发明专利技术通过收集环境中残留的喹诺酮类药物种类及其药物靶标，收集神经精神疾病及其疾病基因；建立药物靶标网络，神经精神疾病模块，及药物靶标

【技术实现步骤摘要】
基于网络毒理学评估喹诺酮类抗生素环境残留物神经毒性的方法


[0001]本专利技术属于药学领域，涉及网络毒理学，具体涉及基于网络毒理学评估喹诺酮类抗生素环境残留物神经毒性的方法。

技术介绍

[0002]神经毒性是一种通过生物、化学或物理制剂改变中枢神经系统结构和功能的病因学现象。环境中的空气污染物、农药、杀虫剂、重金属、工业废物等都具有神经毒性。由神经毒性导致的疾病包括阿尔茨海默病、帕金森病、认知障碍、神经血管疾病如脑动脉瘤、神经发育疾病如注意力缺陷多动症、智力残疾和自闭症谱系障碍等。
[0003]喹诺酮类抗生素抗菌谱广，被认为是优先且极其重要的一类抗生素，但喹诺酮类药物在环境中的残留问题也日趋严峻，在多个地域的水和土壤中都检测到了喹诺酮类药物的残留，甚至在某些地区儿童和老年人的尿液中也检测到了喹诺酮类药物的存在，并认为喹诺酮类药物是造成健康风险的首要因素，更有报告提出环境中的喹诺酮类药物可能会通过食物链和饮水进入人体对神经系统产生不良影响。神经毒性已被明确是喹诺酮类药物的主要不良反应之一，喹诺酮类环境残留物的神经毒性不容忽视。而传统借助建立动物模型或细胞模型评估喹诺酮类神经毒性的方法需要耗费大量的时间和成本，且疾病的发生发展是多个生物学过程共同作用的结果，亟需建立新的方法评估喹诺酮类环境残留物的神经毒性。

技术实现思路

[0004]针对现有方法评估诺酮类环境残留物神经毒性的亚型存在偏颇，且未能全面考虑疾病生物学过程等不足，本专利技术要解决的问题是提供一种能更加全面的评估诺酮类环境残留物神经毒性的方法，从而更高效准确的确定喹诺酮类药物可能导致的神经毒性亚型及与疾病相关的生物学进程。本专利技术提供了一种基于网络毒理学评估喹诺酮类环境残留物神经毒性的方法。该方法包括收集环境中残留的喹诺酮类药物种类及其药物靶标，收集神经精神疾病及其疾病基因，建立药物靶标网络，神经精神疾病模块，及药物靶标
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疾病模块重叠网络，计算网络参数以获取关键基因，利用DAVID数据库对关键基因进行富集分析，以网络邻近方法评估喹诺酮类药物与神经精神疾病基因的接近程度，网络扩散方法评估喹诺酮类药物靶标与疾病基因的功能相似性，结合二者结果进行综合排序，评估喹诺酮类药物的神经毒性风险，选择重叠网络中重要疾病基因进行富集分析，以解析喹诺酮类药物的潜在神经毒性机制。本专利技术通过揭示喹诺酮类环境残留物可能导致的神经毒性亚型及不良反应的机制，为评估喹诺酮类环境残留物的健康风险提供了理论参考。
[0005]为解决上述技术问题，本专利技术采用的技术方案是：
[0006]一种基于网络毒理学评估喹诺酮类抗生素环境残留物神经毒性的方法，包括如下步骤：
ID(https://www.ncbi.nlm.nih.gov)，无法定位的蛋白质被移除。
[0025]进一步，上述步骤(a)喹诺酮类药物靶标的获取及靶标网络的建立为根据文献确定喹诺酮药物，在SuperPred数据库中获取喹诺酮药物预测靶标的UniProtID,经UniProt数据库转换后得到了对应的基因名称，将收集到的药物靶标分布到PPI网络中，以建立药物靶标网络，靶标网络中的节点为药物靶标，根据PPI网络中蛋白质之间的已知连接确定两个节点之间的关联，形成药物靶标网络的边缘。
[0026]本专利技术步骤(b)所述的医学主题词数据库，选自MeSh(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/mesh)；所述的基因数据库，选自OMIM(https://www.omim.org)；所述的进行矫正以匹配相关基因符号，是Entrez Gene ID，经转化整理得到疾病基因。以网络参数ds(最短距离)衡量PPI网络中疾病基因间的距离。上传疾病模块中的疾病基因至DAVID数据库(https://david.ncifcrf.gov)进行GO富集分析，获取生物学过程(Biological Process，BP)、细胞组分(Cellular Component,CC)、分子功能(Molecular Function,MF)富集结果，及KEGG通路分析。
[0027]进一步，上述步骤(b)神经精神疾病的确定，疾病基因的获取及神经精神疾病模块的建立为在MeSh数据库中获取神经精神疾病对应的医学主题词，利用MeSh主题词作为检索条目在OMIM数据库收集对应的Entrez Gene ID，经UniProt数据库转换后得到了对应的基因名称，收集到的每种神经精神疾病的疾病基因都分布到PPI网络中，以构建对应的神经毒性疾病模块；计算PPI中连接两个基因的最短路径并用ds表示，同时计算了最大连通成分(LCC)，它由连续连接的S个ds＝1的疾病基因组成，是互连基因的子集(即ds＝1的基因)，对疾病模块中(1)定位于PPI中的疾病基因，(2)ds＝1的疾病基因，(3)LCC中的疾病基因进行富集分析。
[0028]步骤(f)所述的与药物靶标完全重叠或相邻的疾病基因是指在重叠网络中，与药物靶标间的最短距离小于等于1(即ds≤1)的疾病基因。
[0029]进一步，上述步骤(f)网络重叠为喹诺酮类药物靶标网络与神经精神疾病模块基于PPI重叠，网络参数ds用于衡量PPI中疾病基因与最近药物靶标的距离，ds＝0表示疾病基因与药物靶标完全重叠，ds＝1表示疾病基因与药物靶标相邻，ds＝2表示疾病基因与药物靶标的最短距离为2，ds＞2表示疾病基因与药物靶标间的最短距离多于2步，ds＝NA，疾病基因和药物靶标之间没有关联；选择重叠网络中ds≤1的基因使用DAVID数据库进行基因富集分析。
[0030]上述喹诺酮类药物为环丙沙星、达诺沙星、二氟沙星、依诺沙星、恩诺沙星、氟甲喹、诺氟沙星、氧氟沙星、培氟沙星和沙拉沙星。
[0031]上述神经精神疾病为阿尔茨海默症(Alzheimer's disease，AD)，孤独症谱系障碍(Autistic Spectrum Disorder，ASD)，抑郁症(Depression)，癫痫(Epilepsy)，帕金森(Parkinson's Disease，PD)和精神分裂症(Schizophrenia)。
[0032]本专利技术具有以下有益效果及优点：
[0033]1、本专利技术所述的基于网络毒理学评估喹诺酮类环境残留物的神经毒性的方法，属于系统生物信息学范畴，通过数据的挖掘与分析，依托于已知的蛋白
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蛋白相互作用组，构建药物靶标网络，疾病模块，重叠网络，及网络排序分析。与传统方法相比，本专利技术运用大数据高通量整合分析技术的网络毒理学具有研究对象覆盖范围广，从药物靶标和疾病基因角
度考虑药物的毒性，为评估化合物的不良反应风险大小提供了新思路。
[0034]2、本专利技术提出基于PPI网络的风险排序方法不仅考虑了喹诺酮类药物靶标和神经精神疾病基因在PPI中的邻近度，还考虑了靶标和基因的功能相似性或对彼此的影响。
[0035]3、本专利技术从疾病基因和药物靶标出发，考虑了疾病基因之间及疾病基因与药物靶标间的相互联系，而不是仅仅孤立地考虑本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.基于网络毒理学评估喹诺酮类抗生素环境残留物神经毒性的方法，包括如下步骤：(a)喹诺酮类药物靶标的获取及靶标网络的建立根据文献确定喹诺酮类药物的种类，运用在线数据库收集药物靶标，将收集到的药物靶标分布到蛋白
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蛋白相互作用组(PPI)中，以建立药物靶标网络；(b)神经精神疾病的确定，疾病基因的获取及神经精神疾病模块的建立根据文献确定神经精神疾病，在MeSh数据库中获取神经精神疾病对应的医学主题词，利用MeSh主题词作为检索条目在OMIM数据库收集对应的Entrez Gene ID，经UniProt数据库转换后得到了对应的基因名称，收集到的每种神经精神疾病的疾病基因都分布到PPI网络中，以构建对应的神经毒性疾病模块；(c)网络邻近度的计算首先按照公式(1)计算PPI网络中喹诺酮类药物靶标组(T)和神经精神疾病基因组(V)的最短路径长度dc(V,T)；公式(1)所示：通过计算两个随机靶标组和基因组之间的接近度来生成参考距离分布，当使用参考分布的均值μd(V,T)和标准差σd(V,T)将观察到的距离转换为归一化距离时，T和V之间的相对平均最短距离Z
dc
按公式(2)计算：若Z
dc
<0,则认为喹诺酮药物靶标与神经精神疾病基因邻近；(d)网络扩散距离的计算首先计算PPI网络中相互作用基因之间的DSD值，再计算了喹诺酮靶点(T)和神经精神疾病基因(V)的扩散距离DSD(T,V)，DSD(T,V)越小，T和V在人类交互组中的相似度越高，是PPI网络中药物靶点和疾病基因的平均最小DSD，用来描述药物靶点对疾病基因的影响；越小，喹诺酮类药物对神经精神疾病的影响越显著；的计算公式如下：(e)综合排序取网络邻近结果和网络扩散结果的算术平均值作为综合值以综合值作为最终度量评估喹诺酮类药物对神经精神疾病的风险大小；(f)网络重叠将所构建的药物靶标网络和神经精神疾病模块基于PPI网络进行重叠，对与药物靶标完全重叠或相邻的疾病基因进行富集分析。2.如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述步骤(a)喹诺酮类...

【专利技术属性】
技术研发人员：张永红，甘晓凤，谈丹，蔡雄，周成成，
申请(专利权)人：重庆医科大学，
类型：发明
国别省市：