本发明专利技术涉及一种新型的溴代ＰＴＰ１Ｂ抑制剂的化学全合成方法以及在治疗２型糖尿病药物中的应用，所述ＰＴＰ１Ｂ抑制剂的化学结构式如上：其中苯环的２，２′和３，３′位碳所连接的基团为溴原子；４，４′和５，５′位碳与甲氧基相接；化学名称中文为：双－（２，３－二溴－４，５－二甲氧基－苯基）－甲烷；英文为：Ｂｉｓ－（２，３－ｄｉｂｒｏｍｏ－４，５－ｄｉｍｅｔｈｏｘｙ－ｐｈｅｎｙｌ）－ｍｅｔｈａｎｅ；该化合物通过抑制蛋白酪氨酸磷脂酶１Ｂ的活性，增强胰岛素受体敏感性，对胰岛素抵抗类２型糖尿病具有良好的治疗作用。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及生物医药，具体地说是一种溴代化合物双-(2,3-二溴-4,5-二甲氧基-苯基)-甲烷的化学全合成方法、药理活性及药学用途。该化合物及其衍生物作为胰岛素增敏剂，可用于治疗胰岛素抵抗类2型糖尿病。
技术介绍
糖尿病(Diabetes Mellitus， DM)是一种慢性内分泌代谢疾病，据2007年国际糖尿病联盟(IDF)资料，全世界成年糖尿病患者人数约2.46亿，其中2型糖尿病(T2DM)患者占总糖尿病患者90。/。以上。到2025年，全世界的糖尿病患者人数预计将达到3.8亿。目前用于治疗T2DM的药物主要有双胍类、磺脲类、(x-糖苷酶抑制剂和噻唑垸二酮类等，由于它们多是针对病症而不是针对病因分子靶点药物的设计，因而存在各种弊端。因此，市场急需安全有效、价格合理且能长期安全服用的降糖药物。胰岛素抵抗是T2DM发病的关键因素，胰岛素通过与受体胞外a亚基结合，激活受体胞内卩亚基内在的酪氨酸激酶活性，导致酪氨酸残基自身磷酸化，从而完全激活胰岛素受体酪氨酸激酶，再通过磷酸化胰岛素受体底物将信号传递下去。酪氨酸磷酸化是胰岛素效应实现的一个重要环节，受作用相反的一对酶即PTK和PTP所调节。PTK在胰岛素信号传递中的作用很早即被人们所关注，但直到最近，人们才逐渐认识到PTP在糖尿病发病中的重要性。蛋白酪氨酸磷酸酶lB(Protein tyrosine phosphatase 1B， PTP1B)，是蛋白酪氨酸磷酸酶家族中的主要成员之一。人类PTP1B基因位于2号染色体20ql3.1区域，小鼠PTP1B基因位于2号染色体末端H2-H3区，二者所在的区域均与糖尿病及肥胖有关。PTP1B在胰岛素信号转导通路中起着重要的负调控作用。研究证实，在胰岛素敏感细胞中应用PTP1B抑制剂可使胰岛素受体及其底物磷酸化水平升高，促进葡萄糖转运子易位及增加葡萄糖的摄取等，PTP1B抑制剂起到了胰岛素类似物和胰岛素增敏剂的作用。敲除PTP1B基因或用反义核苷酸(ASO)抑制体内PTP1B蛋白及mRNA的表达，不仅可以显著提高受试小鼠对胰岛素的敏感性，而且能够明显降低肥胖症的患者几率。Gold-stein研究表明，胰岛素抵抗患者的胰岛素靶组织中PTP1B和LARPTP表达增加，这两种PTP的表达增加能阻断胰岛素受体酪氨酸的激活和胰岛素的信号转导。P387L是PTP1B的一种错义突变，Echwald等证实2型糖尿病患者中，该基因突变频率为1.4%，而正常对照组仅为0.5%，故认为这一变异与2型糖尿病有关。采用PTP1B反义寡核苷酸处理糖尿病型小鼠(ob/ob小鼠)，抑制其PTP1B表达，发现在肝、脂肪和骨骼肌肉内PTP1B的表达下调时，ob/ob小鼠血糖恢复正常，与糖代谢有关的各项指标都趋于正常，胰岛素钳夹实验表明，糖尿病模型小鼠的肝和外周组织对胰岛素敏感性增强。这些结果证实PTP1B在胰岛素信号转导中的负调控作用，它的活性增高，可能是发生胰岛素抵抗和胰岛素受体信号受损的一个致病因素。因此，寻找小分子PTP1B抑制剂已成为治疗T2DM的新靶点。国际上对PTP1B抑制剂的研究不多，主要有以下几类(1)、肽类含磷酸化酪氨酸残基(pTyr)的肽类底物与PTP1B有较高的亲和性，但其化学和生物稳定性差；(2)、萘醌类Naphthnoquinone:通过修饰PTPase的活性位点来抑制酶的活性；(3)、噻唑烷二酮类Azolidinediones:通过增加靶器官的胰岛素敏感性来改善血糖的控制，主要包括ciglitazone、 troglitazone和rosiglitazone，但由于严重的肝脏毒性，ciglitazone已从市场撤出；(4)、Benzo naphthol furans禾口 thiophenes类以benzbromarone (PTP1B抑制剂，IC5(T26pM)为先导化合物进行设计合成的系列Benzonaphtholfurans和thiophenes类化合物，在小鼠体内表现出良好的降血糖活性，但要最终成为治疗糖尿病药物还需要克服很多障碍，如电负性高、细胞膜通透性差以及选择专一性差等，以上因素都使这些抑制剂的成药性降低。我们从海藻中发现了一系列具有PTP1B抑制活性的溴代海洋天然产物，并据此设计合成了强PTP1B抑制活性的化合物一双-(2,3-二溴-4，5-二甲氧基-苯基>甲垸。
技术实现思路
本专利技术目的在于提供一种新型的PTP1B抑制剂-"双-(2，3-二溴-4,5-二甲氧基-苯基)-甲烷"，该化合物及其衍生物通过抑制蛋白酪氨酸磷脂酶1B的活性，增强胰岛素受体敏感性，可用于治疗胰岛素抵抗类2型糖尿病。为实现上述目的，本专利技术采用的技术方案如下1、"双-(2，3-二溴-4，5-二甲氧基-苯基)-甲垸"的化学全合成与结构鉴定(1 )历s-(2，3-(i^ramo-《5-(i/附^/zo:v7-p/^M3;/」-m^/2awe 6的化学全合成路线图<image>image see original document page 5</image>Scheme 1 (a)多聚磷酸，75 85°C, 50 70min; (b)溴素(溴素化合物3摩尔比=2: 1)，乙酸，室温；(C)溴素(溴素化合物4摩尔比=4: 1),三氯化铝，乙酸，75 85。C; (d)三氟乙酸，三乙基硅烷，室温。(2) S^-f^^-AmeAoxy-p/^^/j-wd/wmweS的化学合成与结构鉴定按照摩尔比h 1比例将藜芦酸(化合物1)、藜芦醚(化合物2)与多聚磷酸加入到容器瓶中，藜芦酸与多聚磷酸的质量比为1: 4 1: 5， 75 85。C搅拌反应50 70min;冷却至60。C并在30min内向反应物中滴加反应体系5倍体积量的冰水混合物，此时反应物中析出大量不溶于水的粉红色固体；过滤除水后，将得到的固体溶于二氯甲烷中，固体与二氯甲垸的质量比为1:3 1: 5，依次用等体积的质量浓度3%氢氧化钠溶液和蒸馏水分别洗涤3 5次；无水硫酸钠干燥二氯甲烷相后，减压浓縮得粉色固体；石油醚洗涤固体物3~5次后减压蒸干得淡黄色固体，经过波谱分析，确证化合物为Bis-(3 ，4-dimethoxy-pheny l)-methanone 。该化合物理化性质如下白色粉末，熔点145.3-146.rC，核磁共振氢谱& NMR (500 MHz, CDC13): S 3.92 (s, 6H), 3.94 (s, 6 H), 6.88 (d, J = 8.4Hz， 2 H), 7.36 (dd, J =8.4， 1.8 Hz, 2 H)， 7.41 (d, J = 1.8 Hz, 2 H);核磁共振碳谱13C NMR (125 MHz, CDC13): S 56.03 (q), 109.79 (d), 112.39 (d), 124.69 (d):130.82 (s), 148.9 (s)， 152.61 (s), 194.35 (s)。(3) 5/ly-f2-6rowo《5-<i/we^7Qx_y-/7/ e"_y/y)-we//2a"o"e 4白勺"[七学合成与结丰勾鉴定将反应(2)中制备的化合物3 Bis-(3,4-dim本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种溴代ＰＴＰ１Ｂ抑制剂，其特征在于：所述蛋白酪氨酸磷脂酶１Ｂ抑制剂为化合物“双－（２，３－二溴－４，５－二甲氧基－苯基）－甲烷”，其化学结构式如下： ＊＊＊ 其中苯环的２，２′和３，３′位碳所连接的基团为溴原子；４，４′，５和 ５′位碳与甲氧基相接；化学名称中文为：双－（２，３－二溴－４，５－二甲氧基－苯基）－甲烷；英文为：Ｂｉｓ－（２，３－ｄｉｂｒｏｍｏ－４，５－ｄｉｍｅｔｈｏｘｙ－ｐｈｅｎｙｌ）－ｍｅｔｈａｎｅ。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：史大永，李敬，韩丽君，郭书举，袁毅，
申请(专利权)人：中国科学院海洋研究所，
类型：发明
国别省市：95[中国|青岛]
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