一种含特异性结合VEGF和ANG2的双特异性抗体的药物组合物制造技术

本披露涉及一种含特异性结合VEGF和ANG2的双特异性抗体的药物组合物。具体而言，本披露涉及含特异性结合VEGF和ANG2的双特异性抗体的药物组合物及其作为药物的用途。体的药物组合物及其作为药物的用途。

【技术实现步骤摘要】
一种含特异性结合VEGF和ANG2的双特异性抗体的药物组合物


[0001]本披露属于药物制剂领域，具体涉及一种含特异性结合VEGF和ANG2的双特异性抗体的药物组合物，以及其作为药物的用途。

技术介绍

[0002]这里的陈述仅提供与本披露有关的背景信息，而不必然地构成现有技术。
[0003]新血管的生成为肿瘤细胞提供氧气和养料，使得肿瘤细胞获得生长优势，从无血管的慢速生长期到有血管的快速增长期。因此，通过抑制血管生成来抑制肿瘤的生长是一个较有潜力的有效策略。在众多促进血管生成的相关因子中，血管内皮生长因子VEGF是非常关键和重要的促进血管生成的因子。VEGF可以通过与VEGF受体结合来促进细胞的增殖、迁移、增加血管通透性等来促进肿瘤细胞的新生血管生成。因此通过阻断VEGF可抑制肿瘤血管的生成，进而达到抑制肿瘤生长和转移的目的。临床上有很多通过不同策略阻断VEGF的生物制剂，诸如针对VEGF的单抗阿瓦斯汀(Avastin)，中和VEGF的可溶性VEGF受体，针对VEGF受体的单抗等都显示出较好的活性。但肿瘤血管的生成是由众多分子、多信号通路参与的复杂过程，通过阻断一条通路仍不能达到完全抑制肿瘤的目的，需要同时阻断其他血管生成相关因子。
[0004]Tie2是第二个被鉴定出的血管内皮细胞特异的酪氨酸激酶受体，其与配体血管生成素
‑
1(ANG1)和血管生成素
‑
2(ANG2)的结合对于血管生成也起着重要作用。ANG1与ANG2都结合Tie2，其中ANG1支持内皮细胞(EC)存活并促进血管的完整性和稳定性，而ANG2具有相反效应，可以使周边细胞从内皮细胞脱落下来，导致内皮细胞通透性提高，使VEGF发挥促进新生血管形成的作用。ANG2和VEGF在肿瘤的血管形成过程中互补协调，共同作用。因此，同时阻断VEGF和ANG2可以更有效抑制血管的生成，促进血管的正常化，达到抑制肿瘤生长和转移的目的。
[0005]制备特异性结合VEGF和ANG2的双特异性抗体是一种可行的策略。由于双特异性抗体结构复杂，对制剂的开发形成了挑战。

技术实现思路

[0006]本披露提供一种含特异性结合VEGF和ANG2的双特异性抗体的药物组合物。该组合物具有治疗活性。此外，该组合物还可具有稳定性好、不溶性颗粒含量低、适于眼部给药等优势。
[0007]在一些实施方案中，本披露提供一种药物组合物，其包含
[0008]i)1mg/mL至120mg/mL的特异性结合VEGF和ANG2的双特异性抗体；
[0009]ii)0.1mg/mL至10mg/mL的泊洛沙姆；
[0010]iii)10mg/mL至100mg/mL的糖；
[0011]iv)5mM至100mM的甲硫氨酸或精氨酸盐酸盐；和
[0012]v)5mM至50mM的缓冲剂；所述组合物的pH为6.0至7.0。
[0013]在一些实施方案中，如上任一项所述的药物组合物，其中所述特异性结合VEGF和ANG2的双特异性抗体包含抗VEGF抗体和抗ANG2单域抗体；所述抗VEGF抗体包含氨基酸序列分别如SEQ ID NO：1、SEQ ID NO：2和SEQ ID NO：3所示的HCDR1、HCDR2和HCDR3和氨基酸序列分别如SEQ ID NO：4、SEQ IDNO：5和SEQ ID NO：6所示的LCDR1、LCDR2和LCDR3，所述抗ANG2单域抗体包含氨基酸序列分别如SEQ ID NO：7、SEQ ID NO：8和SEQ ID NO：9所示的CDR1、CDR2和CDR3。在一些实施方式中，所述抗VEGF抗体的重链可变区和轻链可变区的氨基酸序列分别如SEQ ID NO：10和SEQ ID NO：11所示，所述抗ANG2单域抗体的氨基酸序列如SEQ ID NO：12所示。在一些实施方式中，所述特异性结合VEGF和ANG2的双特异性抗体包含两条氨基酸序列如SEQ IDNO：13所示的第一链和两条氨基酸序列如SEQ ID NO：14所示的第二链。
[0014]在一些实施方案中，如上任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物包含50mg/mL、60mg/mL、70mg/mL、80mg/mL、90mg/mL、100mg/mL、110mg/mL或120mg/mL的特异性结合VEGF和ANG2的双特异性抗体。在一些实施方案中，所述药物组合物包含100mg/mL至120mg/mL的特异性结合VEGF和ANG2的双特异性抗体。在一些实施方案中，所述药物组合物包含100mg/mL的特异性结合VEGF和ANG2的双特异性抗体。
[0015]在一些实施方案中，如上任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物包含0.2mg/mL至0.8mg/mL的泊洛沙姆。在一些实施方案中，所述药物组合物包含0.2mg/mL、0.3mg/mL、0.4mg/mL、0.5mg/mL、0.6mg/mL、0.7mg/mL或0.8mg/mL的泊洛沙姆。在一些实施方案中，所述的泊洛沙姆是泊洛沙姆188。在一些实施方案中，所述药物组合物包含0.2mg/mL至0.8mg/mL的泊洛沙姆188。在一些实施方案中，所述药物组合物包含0.8mg/mL的泊洛沙姆188。
[0016]在一些实施方案中，如上任一项所述的药物组合物，所述糖选自常规组合物(CH2O)
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及其衍生物，包括单糖，二糖，三糖，多糖，糖醇，还原性糖，非还原性糖等等。所述的糖可选自葡萄糖，蔗糖，海藻糖，乳糖，果糖，麦芽糖，右旋糖苷，甘油，赤藻糖醇，丙三醇，阿拉伯糖醇，sylitol，山梨糖醇，甘露醇，密里二糖，松三糖，蜜三糖，甘露三糖，水苏糖，麦芽糖，乳果糖，麦芽酮糖，山梨醇，麦芽糖醇，乳糖醇，异
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麦芽酮糖等。在一些实施方案中，所述药物组合物包含10mg/mL至100mg/mL的蔗糖。在一些实施方案中，所述药物组合物包含10mg/mL、20mg/mL、30mg/mL、40mg/mL、50mg/mL、60mg/mL、70mg/mL、80mg/mL、90mg/mL或100mg/mL的蔗糖。在一些实施方案中，所述药物组合物包含30mg/mL至80mg/mL的蔗糖。在一些实施方案中，所述药物组合物包含80mg/mL的蔗糖。
[0017]在一些实施方案中，如上任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物包含10mM至100mM的甲硫氨酸或精氨酸盐酸盐。在一些实施方案中，所述药物组合物包含10mM、20mM、30mM、40mM、50mM、60mM、70mM、80mM、90mM或100mM的甲硫氨酸或精氨酸盐酸盐。在一些实施方案中，所述药物组合物包含80mg/mL的蔗糖和10mM的甲硫氨酸。在一些实施方案中，所述药物组合物包含33mg/mL的蔗糖和100mM的精氨酸盐酸盐。
[0018]在一些实施方案中，如上任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物包含10mM至30mM的缓冲剂，所述组合物的pH为6.5至7.0。在一些实施方案中，所述药物组合物包含10mM本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种药物组合物，其包含i)1mg/mL至120mg/mL的特异性结合VEGF和ANG2的双特异性抗体；ii)0.1mg/mL至10mg/mL的泊洛沙姆；iii)10mg/mL至100mg/mL的糖；iv)5mM至100mM的甲硫氨酸或精氨酸盐酸盐；和v)5mM至50mM的缓冲剂；所述组合物的pH为6.0至7.0。2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述特异性结合VEGF和ANG2的双特异性抗体包含抗VEGF抗体和抗ANG2单域抗体；所述抗VEGF抗体包含氨基酸序列分别如SEQ ID NO：1、SEQ ID NO：2和SEQ ID NO：3所示的HCDR1、HCDR2和HCDR3和氨基酸序列分别如SEQ ID NO：4、SEQ ID NO：5和SEQ IDNO：6所示的LCDR1、LCDR2和LCDR3，所述抗ANG2单域抗体包含氨基酸序列分别如SEQ ID NO：7、SEQ ID NO：8和SEQ ID NO：9所示的CDR1、CDR2和CDR3；优选地，所述抗VEGF抗体的重链可变区和轻链可变区的氨基酸序列分别如SEQ ID NO：10和SEQ ID NO：11所示，所述抗ANG2单域抗体的氨基酸序列如SEQ ID NO：12所示；更优选地，所述特异性结合VEGF和ANG2的双特异性抗体包含两条氨基酸序列如SEQ ID NO：13所示的第一链和两条氨基酸序列如SEQ ID NO：14所示的第二链。3.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其中所述药物组合物包含100mg/mL至120mg/mL的特异性结合VEGF和ANG2的双特异性抗体；优选地，所述药物组合物包含100mg/mL的特异性结合VEGF和ANG2的双特异性抗体。4.根据权利要求1至3任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物包含0.2mg/mL至0.8mg/mL的泊洛沙姆；优选地，所述药物组合物包含0.2mg/mL至0.8mg/mL的泊洛沙姆188；更优选地，所述药物组合物包含0.8mg/mL的泊洛沙姆188。5.根据权利要求1至4任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物包含10mg/mL至100mg/mL的蔗糖；优选地，所述药物组合物包含30mg/mL至80mg/mL的蔗糖；更优选地，所述药物组合物包含80mg/mL的蔗糖。6.根据权利要求1至5任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物包含10mM至100mM的甲硫氨酸或精氨酸盐酸盐；优选地，所述药物组合物包含80mg/mL的蔗糖和10mM的甲硫氨酸，或所述药物组合物包含33mg/mL的蔗糖和100mM的精氨酸盐酸盐。7.根据权利要求1至6任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物包含10mM至30mM的缓冲剂，所述组合物的pH为6.5至7.0；优选地，所述药物组合物包含10mM至30mM的组氨酸缓冲剂，所述药物组合物的pH为6.5至7.0；更优选地，所述药物组合物包含20mM的组氨酸
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盐酸组氨酸缓...

【专利技术属性】
技术研发人员：李小菲，田晨敏，
申请(专利权)人：上海恒瑞医药有限公司，
类型：发明
国别省市：