一种四环喹诺酮化合物、药学上可接受的盐及其应用制造技术

本发明专利技术提供一种四环喹诺酮类化合物、或其药学上可接受的盐：所述的含有四环喹诺酮类化合物的药物组合物，适用于治疗因PARP活性抑制而改善或者产生抗性的疾病，同时能够治疗具有BRCA

【技术实现步骤摘要】
一种四环喹诺酮化合物、药学上可接受的盐及其应用


[0001]本专利技术属于化学药物领域，具体涉及一种四环喹诺酮化合物、药学上可接受的盐及其应用。

技术介绍

[0002]PARP指的是聚腺苷二磷酸核糖聚合酶，存在于真核细胞参与DNA修复的核酶。能够抑制DNA单链损伤的修复过程，但这种DNA单链损伤可在DNA复制形成复制叉的过程中转变为双链损伤(DSB)，而DSB仍可通过同源重组(HR)途径修复完成。如果肿瘤细胞存在同源重组修复缺陷(包括BRCA1和BRCA2突变)，使得DSB损伤无法修复，则会导致PARP抑制剂和同源重组修复缺陷对肿瘤细胞产生合成致死的作用。同时，BRCA1和BRCA2只是HR修复的一部分，其它蛋白如EMSY和PTEN对于HR途径同样重要，如果HR修复途径中的这些基因发生突变或表达沉默，PARP抑制剂即可能通过合成致死作用而产生单药抗肿瘤活性。
[0003]BRCA1和BRCA2基因缺陷常发生于乳腺癌或卵巢癌，在前列腺癌、胰腺癌及肉骨瘤中也有发生。BRCA缺陷癌症对化疗比较敏感，近年来用PARP抑制剂治疗也取得了比较好的效果。但是无论是化疗还是PARP抑制剂治疗，耐药性的产生都不可避免，因而急需开发新的药物，满足临床需求。
[0004]DNA通常以双链的形式存在，但是在某些鸟嘌呤串联重复的区域，鸟嘌呤由Hoogsteen氢键连接，4个G形成环状平面，两层或以上的四分体通过π
‑
π堆积形成一种特殊的高级结构—四链结构。四链体DNA富集于染色体的末端及基因的启动子区域。位于染色体末端的四链体DNA具有抑制端粒酶的作用，因而稳定染色体末端的四链体DNA可以抑制癌症的生长。许多癌基因，例如CMYC、KRAS、CKIT的启动子区域富含四链体DNA结构，有证据表明，稳定这些区域的四链体DNA可以降低癌基因表达，从而抑制癌症生长。
[0005]四链体DNA通常可能是一种暂时的结构，常发生于DNA复制及转译时双链DNA解链时的情况。细胞内也拥有许多解链酶可以解开四链体DNA的高级结构。但是当四链体DNA与稳定剂药物结合，致使解链酶难以解开四链体结构时，这种稳定的结构必然会阻碍DNA复制及转译，甚至会造成DNA的断裂。BRCA1及BRCA2介导的同源重组DNA修复通路是修复断裂DNA的重要通路，也可能在DNA复制及转译过程中负责绕开四链体结构，保证DNA复制及转译的顺利进行。已有多篇文献报道BRCA1/2缺陷的癌症对于四链体DNA稳定剂高度敏感。此外，相对于正常细胞，癌细胞中具有更多的四链体DNA结构，四链体DNA稳定剂有希望成为治疗BRCA1/2缺陷型，HR缺陷型以及DNA损伤修复缺陷肿瘤的临床药物。
[0006]CX
‑
5461曾经长期以来被认为是一种RNA polymerase I抑制剂，抑制rDNA的转译。CX
‑
5461在澳大利亚进入一期临床实验，用于治疗多发性骨髓瘤，白血病及淋巴癌，因为这些血液肿瘤中的rRNA表达水平比较高。然而，临床效果不甚理想，16位病人中只有一位病人为PR，五位SD。
[0007]2017年Xu等发表的文章揭示了CX
‑
5461对四链体DNA的稳定作用：CX
‑
5461可以提高四链体DNA的解链温度；结合了CX
‑
5461的四链体DNA阻碍DNA复制；并且加入CX
‑
5461之
后，可以检测到细胞中四链体DNA含量的增加(《Nature communications》，2017:8(1),1
‑
18)。此外，CX
‑
5461结合了四链体DNA之后会引起DNA的断裂损伤。BRCA1及BRCA2功能缺失的癌症对CX
‑
5461非常敏感，证明BRCA1及BRCA2介导的同源重组修复通路对修复CX
‑
5461引起的DNA损伤起重要作用。无论在细胞水平还是用小鼠的PDX模型，CX
‑
5461都显示出对BRCA1/2缺陷型癌症极高的选择性杀伤能力。由于CX
‑
5461在临床前研究中对BRCA1/2缺陷癌症的出色效果，CX
‑
5461在2016年加拿大进入一期临床实验，在乳腺癌患者中探索药物使用剂量，并初步评价CX
‑
5461在BRCA1/2患者中的疗效。此临床实验于2019年年底结束，公布的数据显示CX
‑
5461在同源重组功能缺失的实体瘤中显示了良好疗效，尤其是BRCA2和PALB2基因缺陷的肿瘤。
[0008]尽管CX
‑
5461在HR缺陷的实体肿瘤中显示了初步疗效，但是CX
‑
5461尚未针对HR缺陷的实体肿瘤进行优化，存在临床用药量大，具有副作用，并且给药不方便的问题。在人体中治疗实体瘤的推荐用药量为475mg/kg，每8天给药一次，给药方式为静脉滴注。
[0009]针对CX
‑
5461在临床使用上的缺陷，本专利拟提高CX
‑
5461对HR缺陷型肿瘤的活性并提高CX
‑
5461的代谢稳定性，达到降低临床用药量，减少副作用的目的，并提高生物利用度，有利于将CX
‑
5461改造为更方便病人使用的口服制剂。
[0010]2020年Xuan等公开了CX
‑
5461可以破坏PARP抑制剂抗性卵巢癌模型中的复制叉(《Molecular&Cellular Oncology》，2020:1805256)，同时Sanij等公开了CX
‑
5461激活DNA损伤响应并证明对高级别浆液性卵巢癌的治疗效果(《Nature communications》，2020:1
‑
18)。
[0011]2019年Ismael等公开了使用CX
‑
5461结合放射疗法可增强人类实体癌中的肿瘤细胞杀伤作用(《Cancers》，2019:1429)。
[0012]2021年Yan等公开了RNA聚合酶I转录抑制剂CX
‑
5461通过增强同源重组缺陷的高级浆液性卵巢癌中的DNA损伤，与拓扑异构酶1产生协同作用(《British journal of cancer》，2021:616
‑
627)。
[0013]2018年Ruggiero等公开了G
‑
四链体和G
‑
四链体配体是抗病毒治疗中的靶点和工具(《Nucleic acids research》，2018:3270
‑
3283)
[0014]US9688697B2公开了能够抑制RNA聚合酶I活性的新型化合物CX
‑
5461在治疗由RNA聚合酶I调节的疾病或病症，尤其是自身免疫性疾病如多发性硬化和增殖性疾病中的用途。
[0015]本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐：其中：R1选自H或氘；R2选自甲基或1至3个氘代原子的甲基；R3选自H或氘；R4选自H或氘，优选2个氘；R5选自H或氘；R6选自H或氘，优选2个氘；R7选自H或氘，优选2个氘；R8选自H或氘，优选2个氘；R9选自甲基或1至3个氘代原子的甲基；R
10
选自H或氘，优选2个氘；R
11
选自H或氘，优选2个氘。2.如权利要求1所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物选自以下结构式：
3.一种药物组合物，其包含有效量的如权利要求1至2中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、和药学上可接受的赋形剂。4.权利要求1
‑
2任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗因PARP活性抑制而改善或者产生抗性的疾病中的应用，或者与PARP抑制剂药物的联用，其中联合使用的PARP抑制剂药物选自Olaparib(奥拉帕尼)、niraparib(尼拉帕尼)、rucaparib(鲁卡帕尼)、talazoparib(他拉唑帕利)、氟唑帕利或帕米帕利。5.权利要求1
‑
2任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐与拓朴异构酶I和拓朴异构酶II抑制剂、CHK1抑制剂、CHK2抑制剂、ATM抑制剂、ATR抑制剂，DNA
‑
pK抑制剂、WEE1抑制剂、各种DNA聚合酶、RNA聚合酶抑制剂、DNA损伤修复网络靶向药物、mTORC1/2抑制剂、组蛋白脱乙酰酶抑制剂(histone deacetylase inhibitors)、蛋白酶体抑制剂(proteasome inhibitors)、RNA转录抑制剂(transcription inhibitors)、mRNA翻译抑制剂(mRNA translation inhibitors)、PIM激酶及其他激酶抑制剂或p53激活剂的联用。6.权利要求1
‑
2任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于肿瘤治疗的辅助药物中的应用。7.权利要求1
‑
2任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于联合癌症化疗、放疗、靶向疗法、免疫疗法、免疫检查点抑制剂(PD
‑
1,PD
‑
L1,CTLA
‑
4抑制剂等)、内分泌疗法、代谢疗法、溶瘤病毒疗法或联合其他疗法中的应用。8.权利要求1
‑

【专利技术属性】
技术研发人员：徐红，
申请(专利权)人：核新生物医药长春有限公司，
类型：发明
国别省市：