活性氧响应的无光源光动力学疗法光敏分子及其制备方法和应用技术

本发明专利技术涉及药物化学领域，公开一种活性氧响应的无光源光动力学疗法光敏分子及其制备方法和应用，该分子的结构式如下，制备方法为将THPP与MAPNO在草酰氯作用下反应得到。本发明专利技术的活性氧响应的具有乏氧缓解能力的无光源光动力疗法分子稳定性好，在生理环境下分解速度慢，且只有在肿瘤组织高浓度活性氧的刺激下才能分解，激活光敏剂并释放一氧化氮，不会对正常组织产生副作用。同时能够舒缓平滑肌细胞缓解肿瘤乏氧，以提升光敏剂的活性氧产生效率；产生较强红色荧光，有实现诊疗一体化的可能，具有功能多样性，可以广泛应用到药物开发中，具有推广应用价值。具有推广应用价值。具有推广应用价值。具有推广应用价值。

【技术实现步骤摘要】
活性氧响应的无光源光动力学疗法光敏分子及其制备方法和应用


[0001]本专利技术涉及药物化学领域，具体涉及活性氧响应的无光源光动力学疗法光敏分子及其制备方法和应用。

技术介绍

[0002]光动力学疗法(PDT)是一种利用光敏剂、光、氧气，通过光动力学反应来治疗肿瘤的新型疗法。PDT的最大优点在于两重的选择性。首先光敏剂可以通过包括纳米技术在内的多种手段被选择性地滞留在病灶部位，然后外界光源可以被高时空选择地照射在病灶部位。因此PDT已经成为继手术、放疗、化疗之外治疗肿瘤的第四种微创疗法。而光与氧气是影响PDT疗效的两个重要因素。
[0003]针对外界光穿透深度的问题，具有近红外光吸收的单光子或双光子PDT疗法受到广泛关注。这两类PDT的发展都是通过设计新的光敏剂分子使其能够吸收近红外区的低能量光子来产生单线态氧。差别在于，在双光子PDT中，光敏剂的激发是通过同时吸收两个低能量光子来实现的。
[0004]如CN114315832A公开了一种全共轭桥联配体，该全共轭双核钌配合物具有极高的稳定性和优异的双光子吸收特性，在红外激发光作用下，能够产生大量的单线态氧，有效提高杀灭癌细胞的效率，且该配合物还具有光热转化特性，能够进一步提高癌细胞的杀灭效率，在肿瘤的光动力治疗和光热治疗中具有广阔的应用前景。
[0005]针对内源性氧气不足导致PDT疗效下降的问题，如何避免组织中氧气的快速耗竭也受到人们的广泛关注。在现有光敏剂分子的限制下，为了保证PDT过程中的组织氧气供给，间断性PDT和节律性PDT被提出。在保持相同光剂量的前提下，间断性PDT采用间断性的光照方式来避免氧气的快速耗竭，而节律性PDT通过延长治疗实现和降低光通量密度来维持组织氧分压。
[0006]而一氧化氮(NO)是一种内源性的气体信号分子，它能参与生命体中多种生理活动，在生理学和病理学过程中发挥重要作用。例如，一氧化氮参与了神经传递、免疫反应、呼吸作用等过程。一氧化氮还能够舒缓血管平滑肌细胞，增加组织氧气供给，缓解肿瘤乏氧。另外，大量的研究表明，一氧化氮与肿瘤的关系密切，显示出浓度依赖性的肿瘤抑制能力。借助一氧化氮来增强PDT疗效，已成为生物医学领域研究的热点和前沿之一。
[0007]如CN104188910A公开了一类一氧化氮的多功能纳米药物体系的制备方法。该纳米体系以二氧化钛纳米粒子、碳量子点或石墨烯量子点等作为载体，金属钌、锰亚硝酰化合物作为外源的NO供体，叶酸、半乳糖分子等为靶向导向基团。该一氧化氮投递纳米体系能选择性向特定癌细胞光控投递一氧化氮，在有关体内NO缺乏引起的疾病治疗及光动力学疗法(PDT)等领域具有潜在应用前景和商业价值。
[0008]不论是单光子还是双光子PDT，现在所报道的所有光敏剂都需要外界光照参与才能实现肿瘤细胞的抑制效果，而且对胰腺癌、肝癌在内的多种深层肿瘤的治疗效果较差。此
外现有光敏剂功能较为单一，很难实现气体治疗与实时诊断的高度统一。因此活性氧响应的气体增强无光源光动力学的药物分子的设计与开发在疾病治疗具有重要的意义，也具有广阔的应用前景。

技术实现思路

[0009]本专利技术基于现有技术中光敏剂功能单一且受限于外界光源的问题，提供一种活性氧响应的光敏分子，该分子能够在肿瘤部位高浓度活性氧的刺激下触发内核的光敏卟啉分子与外壳的NO供体，在生成大量活性氧的同时，通过一氧化氮实现肿瘤部位乏氧状况的缓解，进而实现气体增强的无光源光动力学疗法。
[0010]为实现上述目的，本专利技术采用的技术方案是：
[0011]一种活性氧响应的无光源光动力学疗法光敏分子，其具有如下结构式：
[0012][0013]本专利技术提供的活性氧响应的光敏分子，其结构包含内核的光敏卟啉分子，外壳的光敏一氧化氮供体，以及中间的草酸酯联接结构。其中的草酸酯联接结构可以响应活性氧，形成高能量四元环中间体，该中间体通过能量传递不但可以激活内核的卟啉分子产生更多活性氧来杀伤肿瘤细胞，还可以激活外壳一氧化氮供体以释放一氧化氮从而缓解肿瘤内乏氧。
[0014]本专利技术还提供所述的无光源光动力学疗法光敏分子的制备方法，包括步骤：以N
‑
甲基
‑
N
‑
亚硝基
‑4‑
氨基苯酚、草酰氯与5,10,15,20
‑
四(4
‑
羟苯基)卟啉为原料，在溶剂中经催化反应得到所述无光源光动力学疗法光敏分子(即5,10,15,20
‑
四(4
‑
N
‑
甲基
‑
N
‑
亚硝基
‑4‑
氨基苯基
‑
草酸酯基)卟啉)。具体反应式如下：
[0015][0016]在反应过程中，所述溶剂包括乙酸乙酯、乙醚、二甲基亚砜、四氢呋喃、N,N
‑
二甲基甲酰胺中的任一种或多种。
[0017]反应过程中温度为
‑
50～50℃，反应时间12h以上。专利技术人经试验发现，反应时间在24h内，随着反应时间延长，产物的产率会有所提升，当反应时间在24h以后，产率可达到95％以上，此后再延长反应时间产率增加并不明显；进一步优选地，反应时间在12～72h，包括16h、18h、24h、26h、28h、30h、32h、34h、36h、40h、45h、48h、52h、60h、70h等。进一步优选反应时间在24h以上，如24
‑
72h。
[0018]采用的催化剂包括4
‑
二甲氨基吡啶、吡啶、三乙胺、碳酸钾、碳酸钠中任一种或多种。所述催化剂与草酰氯的摩尔比为1.5～5:1。
[0019]本专利技术中产物的后处理过程包括旋蒸、干燥、洗涤和冻干。由于产物的水溶性很差，原料的水溶性较好，因此洗涤时优选使用水来作为洗涤溶剂；
[0020]基于溶剂与水的互溶性越低，洗涤过程中越不容易将产物洗掉，产率越高，因此优选地，所述溶剂为乙酸乙酯、乙醚、四氢呋喃中任一种；进一步优选溶剂为乙酸乙酯，使用时产率最佳，可达到70％以上，甚至85％以上。
[0021]进一步优选地，所述催化剂为碳酸钾，碳酸钾的催化性远高于三乙胺等其他催化剂，产物产率会有较为明显的提升。
[0022]优选地，催化剂与草酰氯的摩尔比为2～4:1。
[0023]本专利技术的制备方法制得的无光源光动力学疗法光敏分子的产率不低于20％，纯度不低于90％。优选地，该制备方法制得的光敏分子产率不低于40％，更优选不低于70％。优选纯度不低于95％。
[0024]本专利技术还提供所述的无光源光动力学疗法光敏分子在制备治疗肿瘤方面药物中的应用。本专利技术的光敏分子具有乏氧缓解能力，能在肿瘤组织高浓度活性氧的刺激下分解，触发内核的光敏卟啉分子与外壳的NO供体，在肿瘤相关疾病的治疗中，用于制备该类药物，如制成皮下、肌肉或静脉注射剂，能取得良好的治疗效果，可以广泛应用到药物开发中，具有推广应用价值。
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种活性氧响应的无光源光动力学疗法光敏分子，其特征在于，具有如下结构式：2.根据权利要求1所述的活性氧响应的无光源光动力学疗法光敏分子的制备方法，其特征在于，包括步骤：以N
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甲基
‑
N
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亚硝基
‑4‑
氨基苯酚、草酰氯与5,10,15,20
‑
四(4
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羟苯基)卟啉为原料，在溶剂中经催化反应得到所述无光源光动力学疗法光敏分子。3.根据权利要求2所述的活性氧响应的无光源光动力学疗法光敏分子的制备方法，其特征在于，所述溶剂包括乙酸乙酯、乙醚、二甲基亚砜、四氢呋喃、N,N
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二甲基甲酰胺中的任一种或多种。4.根据权利要求2所述的活性氧响应的无光源光动力学疗法光敏分子的制备方法，其特征在于，反应过程中温度为
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50～50℃，反应时间12h以上。5.根据权利要求2所述的活性氧响应的无光源光动...

【专利技术属性】
技术研发人员：计剑，金桥，戴文斌，贾凡，
申请(专利权)人：浙江大学，
类型：发明
国别省市：