一种多氟多氨基修饰的锌酞菁光敏剂的合成方法及其应用技术

本发明专利技术公开了一种多氟多氨基修饰的锌酞菁光敏剂的合成方法及其应用；本发明专利技术所合成的锌酞菁结构较为新颖，由单取代苯胺基锌酞菁、全氟癸二酸和精胺三部分通过偶联反应得到的，原料来源广泛，合成方法简单，容易得到。本发明专利技术所合成的锌酞菁结构安全性高，光敏活性强，能够作为新型光敏剂在光动力疗法抗肿瘤治疗领域应用。域应用。域应用。

【技术实现步骤摘要】
一种多氟多氨基修饰的锌酞菁光敏剂的合成方法及其应用


[0001]本专利技术属于生物医药领域，具体涉及一种多氟多氨基修饰的锌酞菁光敏剂的合成方法及其应用。

技术介绍

[0002]光动力疗法（photodynamic therapy，PDT）是一种肿瘤治疗方法，光敏剂经静脉注射进入体内，一定时间后在肿瘤病灶部位聚集，光源照射肿瘤部位激发光敏剂，与周围的氧气或生物分子发生能量传递或电子(质子)转移生成活性氧，杀灭肿瘤细胞治疗肿瘤，但与其他疗法类似，PDT疗效与毒副作用受限于光敏药物的安全性与活性。
[0003]光动力疗法的光毒性指数（PI）被定义为黑暗条件下药物的EC
50
值（半最大效应浓度）与光照时的EC
50
值之间的比率。PI值越大，药物的安全治疗浓度范围越广，现临床批准的光敏剂的PI值多在几十到几百之间，但提升光敏剂的PI值并无通用方法，往往需要借助于精巧的分子结构设计，涉及较复杂的合成与分离纯化工艺。因此，寻找高PI值光敏剂是PDT研究者重要研究目标之一。

技术实现思路

[0004]为解决上述问题，本专利技术公开了一种多氟多氨基修饰的锌酞菁光敏剂的合成方法及其应用。
[0005]为达到上述目的，本专利技术的技术方案如下：本专利技术一种多氟多氨基修饰的锌酞菁光敏剂的合成方法，所述多氟多胺修饰锌酞菁光敏剂的结构式如下所示：。
[0006]本专利技术所述的一种多氟多氨基修饰的锌酞菁光敏剂的的合成方法，包括如下步骤：步骤（1）：ZnPc1的合成，ZnPc1合成流程如下，分三步进行：第一步：4
‑
乙酰氨基苯酚的合成工艺目前已经比较成熟（ ACS Catal. 2020, 10, 9, 5147
–
5152），本实验采用一锅法进行反应在100 mL单口烧瓶中加入化合物A和化合物B的试剂在40 mL 5%的稀乙酸水溶液160℃高温下搅拌回流12 h；反应结束后冷却至室温，待有固体析出，抽滤，并用去离子水洗涤滤饼至无乙酸味，再用1%HCl水溶液洗涤三次，真空干燥后，得到化合物C，所述化合物A为对氨基苯酚，所述化合物B为乙酸酐，所述化合物C为4
‑
乙酰氨基苯酚；
第二步：采用经典的取代机理，在100 mL三颈烧瓶中加入化合物C与4
‑
硝基
‑
1,2
‑
二腈基苯，反应溶剂、非均相催化剂和缚酸剂，在75℃和氮气氛围下搅拌反应9 h；反应结束后冷却至室温后，将反应液倾倒入150 mL冰水中搅拌至有大量固体析出，抽滤，并用去离子水洗涤三次，用展开剂进行柱层析纯化，真空挥发溶剂，得到化合物D；第三步：反应采用经典的DBU催化法进行的，在100 mL三颈烧瓶中加入D、1,2
‑
二腈基苯和醋酸锌，溶剂为正戊醇20 mL，在氮气氛围中90℃预热1h后加入500 μL1,8
‑
二氮杂双环[5.4.0]十一碳
‑7‑
烯（DBU），随后升温至140℃，反应10 h；反应结束后，减压蒸馏除去可挥发性物质，所得固体用100 mL正丁醇和二氯甲烷混合溶剂溶解，抽滤，取滤液真空挥发除去溶剂，得墨绿色粗品，用展开剂三氯甲烷（CHCl3）和甲醇（MeOH）进行柱层析纯化，真空挥发溶剂得到粗品ZnPc1；反应路线如下所示：；步骤（2）：ZnPc2的合成ZnPc2合成流程如下： 将所得ZnPc1在20%NaOH甲醇溶液130℃下加热回流以水解酰胺键；反应结束后冷却至室温，抽滤取滤饼，用6%HCl甲醇溶液在110℃下加热回流；反应结束冷却至室温，抽滤，取滤饼，用10%NaOH甲醇溶液在125℃下加热回流；冷却至室温，抽滤，取滤饼，用四氢呋喃（THF）和甲醇（MeOH）混合溶剂进行重结晶操作，得到蓝绿色固体ZnPc2；反应路线如下所示：；步骤（3）：ZnPc3的合成ZnPc3合成流程如下：在50 mL单口烧瓶中加入化合物E和甲醇，溶剂为N,N
‑
二甲基甲酰胺（DMF）10 mL，偶联剂为4
‑
二甲氨基吡啶（DMAP）在4℃条件下反应9h；反应结束后，将反应液倒入150 mL冰的1%稀HCl溶液中，抽滤，在滤饼中得到化合物F，化合物F与ZnPc2在O
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苯并三氮唑
‑
N,N,N',N'
‑
四甲基脲四氟硼酸（TBTU）和4
‑
二甲氨基吡啶（DMAP）偶联环境中进行酰胺化反应；反应结束后，将反应液倒入100 mL饱和食盐水中，待有固体析出，抽滤，取滤饼，再用10 mL四氢呋喃（THF）溶解滤饼，并逐滴加入到40 mL10%NaOH水溶液中45℃搅拌2 h
以水解酯基；反应结束后，抽滤，并用1%HCl水溶液洗涤三次，真空干燥，得到蓝绿色固体ZnPc3，所述化合物E为全氟癸二酸；反应路线如下所示：；步骤（4）：ZnPc4的合成ZnPc4合成流程如下：反应的思路与ZnPc3相似，为了防止异构体的出现，我们选用了两种不同条件下的氨基保护基用于不同反应活性的氨基的保护，首先在50 mL单口烧瓶中加入化合物G和二碳酸二叔丁酯（1 mmol），催化剂和缚酸剂采用的是固体NaOH（1 g，2.5 mmol），溶剂为15ml的1,4
‑
二氧六环，在冰水浴条件下反应；反应结束后，将反应液倒入150ml冰饱和食盐水中，抽滤，取滤饼即得到中间体H，将中间H用15 mL 1,4
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二氧六环溶解，加入反应物氯甲酸
‑9‑
芴基甲酯和2.2g 碳酸钾作催化剂，反应4 h；反应结束后，将反应液倒入150ml冰饱和食盐水中，抽滤取滤饼，在0.1 M HCl的甲醇溶液中搅拌2 h以脱去Boc保护基，再用0.01M 的NaOH甲醇溶液调至pH至11，抽滤，取滤饼即得到化合物I；化合物I与ZnPc3在O
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苯并三氮唑
‑
N,N,N',N'
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四甲基脲四氟硼酸（TBTU）和4
‑
二甲氨基吡啶（DMAP）偶联环境中以10 mL N,N
‑
二甲基甲酰胺（DMF）作溶剂在4℃进行酰胺化反应24 h；反应结束后，再以2ml六氢哌啶处理脱去Fmoc保护基，便得到了蓝绿色固体ZnPc4反应路线如下所示：。
[0007]进一步地，步骤（1）中所述化合物A与所述化合物B的摩尔比为1：1.2；所述化合物C与所述4
‑
硝基
‑
1,2
‑
二腈基苯的摩尔比为1.5：1；所述化合物D与所述1,2
‑
二腈基苯的摩尔比为1：10。
[0008]进一步地，步骤（1）中所述反应溶剂为N,N
‑
二甲基甲酰胺，添加量为18mL，所述非
均相催化剂和缚酸剂为碳酸钾，添加量为2.2g。
[0009]进一步地，步骤（1）中所述柱层析纯化所用展开剂为氯仿和甲醇，所述氯仿和所述甲醇的体积比为2：1。...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种多氟多氨基修饰的锌酞菁光敏剂的合成方法，其特征在于，所述多氟多胺修饰锌酞菁光敏剂的结构式如下所示：。2.一种权利要求1所述的一种多氟多氨基修饰的锌酞菁光敏剂的合成方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：步骤（1）：在单口烧瓶中加入化合物A和化合物B的试剂在40 mL 5%的稀乙酸水溶液160℃搅拌回流12 h，冷却至室温，待有固体析出，抽滤，去离子水洗涤滤饼至无乙酸味，1%HCl水溶液洗涤三次，真空干燥后得到化合物C；在三颈烧瓶中加入化合物C、4
‑
硝基
‑
1,2
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二腈基苯、反应溶剂、非均相催化剂和缚酸剂，在75℃和氮气氛围下搅拌反应9 h；反应结束后冷却至室温，将反应液倾倒入150 mL冰水中搅拌至有大量固体析出，抽滤，去离子水洗涤三次，柱层析纯化，真空挥发溶剂，得到化合物D；在三颈烧瓶中加入化合物D、1,2
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二腈基苯和醋酸锌，溶剂为正戊醇20 mL，在氮气氛围中90℃预热1h后加入500 μL 1,8
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二氮杂双环[5.4.0]十一碳
‑7‑
烯升温至140℃，反应10 h，减压蒸馏，所得固体用50 mL正丁醇和50mL二氯甲烷混合溶剂溶解，抽滤，取滤液真空挥发，柱层析纯化，真空挥发溶剂得到ZnPc1，所述化合物A为对氨基苯酚，所述化合物B为乙酸酐，所述化合物C为4
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乙酰氨基苯酚；反应路线如下所示：；步骤（2）：将所得ZnPc1在20%NaOH甲醇溶液130℃下加热回流，冷却至室温，抽滤取滤饼，用6%HCl甲醇溶液在110℃下加热回流，冷却至室温，抽滤取滤饼，用10%NaOH甲醇溶液在125℃下加热回流，冷却至室温，抽滤取滤饼，用四氢呋喃和甲醇混合溶剂进行重结晶操作，得到ZnPc2；反应路线如下所示：
；步骤（3）：单口烧瓶中加入反应物化合物E和甲醇，溶剂为N,N
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二甲基甲酰胺10 mL，偶联剂为4
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二甲氨基吡啶，在4℃条件下反应9h，将反应液倒入150 mL冰的1%稀HCl溶液中，抽滤，在滤饼中得到化合物F，化合物F与ZnPc2在O
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苯并三氮唑
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N,N,N',N'
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四甲基脲四氟硼酸和4
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二甲氨基吡啶偶联环境中进行酰胺化反应；反应结束后，将反应液倒入100 mL饱和食盐水中，待有固体析出，抽滤，取滤饼，再用10 mL四氢呋喃溶解滤饼，并逐滴加入到40 mL10%NaOH水溶液中45℃搅拌2 h；抽滤，并用1%HCl水溶液洗涤三次，真空干燥，得到ZnPc3，所述化合物E为全氟癸二酸；反应路线如下所示：；步骤（4）：单口烧瓶中加入化合物G和二碳酸二叔丁酯，催化剂和缚酸剂采用的是固体NaOH，溶剂为15ml的1,4
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二氧六环，在冰水浴条件下反应；反应结束后，将反应液倒入150ml冰饱和食盐水中，...

【专利技术属性】
技术研发人员：周林，李如意，魏少华，
申请(专利权)人：南京师范大学，
类型：发明
国别省市：