杂芳基取代的螺哌啶基衍生物及其药物用途制造技术

本发明专利技术提供了一种具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐；(I)其中R1、R2、R4和X1是本文定义的，一种制造本发明专利技术的化合物的方法，及所述化合物的治疗用途。本发明专利技术进一步提供了药理活性剂和药物组合物的组合。活性剂和药物组合物的组合。活性剂和药物组合物的组合。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】杂芳基取代的螺哌啶基衍生物及其药物用途
[0001]本专利技术涉及用作白三烯C4合酶(LTC4S)抑制剂的新颖的杂芳基取代的螺哌啶基化合物。本专利技术还涉及包含所述化合物的药物组合物，在各种疾病和障碍的治疗中使用所述化合物的方法以及制备所述新颖化合物的工艺。


[0002]本专利技术涉及具有式(I)的化合物或其药学上可接受盐，及其抑制LTC4S的用途。因此，本专利技术的化合物可以用于治疗涉及LTC4S的疾病和/或障碍。此类疾病和/或障碍典型地包括呼吸系统疾病/障碍、炎症和/或具有炎症成分的疾病/障碍。本专利技术进一步涉及包含具有式(I)的杂芳基取代的螺哌啶基化合物的药物组合物，在各种疾病和障碍的治疗中使用所述化合物的方法以及制备所述新颖化合物的工艺。

技术介绍

[0003]半胱氨酰白三烯(cys
‑
LT)、白三烯C4(LTC4)及其代谢物LTD4和LTE4是哮喘和其他炎性疾病中的促炎脂质介质。它们通过5
‑
脂氧合酶/LTC4合酶(LTC4S)途径产生并且经由至少两种不同的G蛋白偶联受体起作用。白三烯(LT)C4合酶(LTC4S)催化脂肪酸LTA4和GSH之间的缀合反应以形成促炎性LTC4(哮喘的重要介质)。
[0004]有许多疾病/障碍本质上是炎症性的或具有炎症成分。与炎性病症的现有治疗相关的主要问题之一是缺乏疗效和/或普遍存在副作用。
[0005]哮喘是影响工业化世界6％至8％的成年人群的慢性炎性疾病。儿童中发病率甚至更高，在大多数国家接近10％。哮喘是十五岁以下的儿童住院的最常见原因。哮喘的治疗方案取决于病症的严重程度。轻度病例未经治疗，或仅用吸入的P
‑
激动剂治疗。典型地定期用抗炎化合物治疗患有更严重哮喘的患者。
[0006]而哮喘的治疗严重不足，这至少部分是由于察觉到现有维持疗法(主要是吸入性皮质类固醇)的风险。这些包括儿童生长迟缓和骨矿物质密度减小的风险，导致不必要的发病率和死亡率。作为类固醇的替代品，已经开发了LTRA。这些药物可以口服给药，但有效性远远小于吸入式类固醇，并且通常不能令人满意地控制气道炎症。这些因素的组合导致所有哮喘患者的至少50％得不到充分治疗。
[0007]类似的治疗不足模式也与过敏性障碍相关地存在，其中药物可用于治疗许多常见病症，但鉴于明显的副作用而未充分利用。例如，鼻炎、结膜炎和皮炎可能有过敏成分，但也可能在没有潜在过敏的情况下出现。实际上，此类非过敏性病症在许多情况下更难治疗。
[0008]可能提到的其他炎性障碍包括：慢性阻塞性肺病(COPD)是一种常见疾病，影响着世界6％至8％的人群。该疾病是潜在致死的，并且该病症的发病率和死亡率相当可观。目前，没有已知的药物治疗能改变以下的病程：COPD；肺纤维化(比COPD少见，但是一种预后极差的严重障碍)；炎性肠病(一组发病率高的障碍——当前仅对此类障碍的对症治疗可用)；类风湿性关节炎和骨关节炎(关节的常见致残炎性障碍——目前无治愈性，并且仅中等有效的对症治疗可用于管理此类病症)；糖尿病(影响超过3％的世界人群的疾病并且正在增
长，导致相当大的发病率和死亡率)；和心血管疾病。
[0009]炎症也是疼痛的常见原因。炎性疼痛可能由多种原因(如感染、手术或其他创伤)引起。此外，几种恶性肿瘤具有增加患者症状的炎性成分。炎症也可能在癌症中发挥作用，其中白三烯参与癌细胞增殖和延长癌细胞寿命。因此，呼吸和/或炎性障碍的新的和/或替代的治疗将有益于所有上述患者组。特别地，对能治疗炎性障碍，特别是哮喘和特应性皮炎，无实际或觉察到的副作用的有效抗炎药，存在真实且大量未满足的临床需求。
[0010]因此，LTC4S的抑制可以用于治疗cys
‑
LT相关炎性疾病，如哮喘、过敏性鼻炎、特应性皮炎、过敏性结膜炎、类风湿性关节炎、慢性阻塞性肺病。
[0011]半胱氨酰白三烯和LTC4的综述参见B.Lam等人Clinical and Experimental Allergy Reviews[临床和实验过敏学综述]，2004，4，89
‑
95；B.Lam等人，Prostaglandins&Other Lipid Mediators[前列腺素和其他脂质介质]，2002，68
‑
69，511
‑
520；H.
‑
E.Claesson等人，Journal of Internal Medicine[内科医学杂志]1999，245，205
‑
277

技术实现思路

[0012]仍然需要用于与LTC4S相关的疾病或障碍的新治疗或疗法。本专利技术提供了化合物、其药学上可接受的盐、其药物组合物及其组合，这些化合物是LTC4S抑制剂。本专利技术进一步提供了治疗、预防或改善与LTC4S相关的疾病和/或障碍的方法，这些方法包括向有需要的受试者施用有效量的LTC4S抑制剂。
[0013]本文描述了本专利技术的多个实施例。
[0014]在某些方面中，本文提供了具有式I的化合物或其药学上可接受的盐：
[0015][0016]或其药学上可接受的盐，其中：
[0017]R1是任选地被一个或多个卤代取代基取代的苯基；
[0018]R2是H或氟；
[0019]X1是CH2或O；
[0020]R4是单环或双环杂芳基，其任选地被一个或多个R3取代基取代；
[0021]每个R3独立地选自C6‑
10
芳基、苄基、C1‑6烷基、C3‑7环烷氧基、羟基C1‑6烷基、C1‑6烷氧基C1‑6烷基、卤代、卤代C1‑6烷基、OR5、CN、C(O)OC1‑6烷基、OH、C3‑7环烷基、C3‑7环烯基、5至10元杂芳基、4
‑
10元杂环基、
‑
C(O)NH2、和NR
a
R
b
，其中R
a
和R
b
独立地是H、C1‑6烷基、C3‑7环烷基、C3‑7环烷基
‑
C1‑6烷基或卤代C1‑6烷基；
[0022]其中所述芳基、杂环基、杂芳基、C3‑7环烷基、C3‑7环烯基、C3‑7环烷氧基进一步任选地被独立地选自以下的一个或多个取代基取代：OH、CN、C3‑7环烷基、C3
‑
7环烷氧基、NH2、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、卤代C1‑6烷氧基、羟基C1
‑
6烷基、
‑
S
‑
C1‑6烷基；
‑
S
‑
(卤代C1‑6烷基)、卤代、卤代C1‑6烷基、
‑
C(O)
‑
C1‑6烷基、任选地进一步被卤代取代的苯基；和杂芳基，所述杂芳基任选地被以下取代：卤代、C1‑6烷基、卤代C1‑6烷基或C3‑7环烷基；
[0023]R5是C1‑6烷基、卤代C1‑6烷基、羟基C1‑6烷基、烷氧基C1‑6烷基、C3‑本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中：R1是任选地被一个或多个卤代取代基取代的苯基；R2是H或氟；X1是CH2或O；R4是单环或双环杂芳基，其任选地被一个或多个R3取代基取代；每个R3独立地选自C6‑
10
芳基、苄基、C1‑6烷基、C3‑7环烷氧基、羟基C1‑6烷基、C1‑6烷氧基C1‑6烷基、卤代、卤代C1‑6烷基、OR5、CN、C(O)OC1‑6烷基、OH、C3‑7环烷基、C3‑7环烯基、5至10元杂芳基、4
‑
10元杂环基、
‑
C(O)NH2、和NR
a
R
b
，其中R
a
和R
b
独立地是H、C1‑6烷基、C3‑7环烷基、C3‑7环烷基
‑
C1‑6烷基或卤代C1‑6烷基；其中所述芳基、杂环基、杂芳基、C3‑7环烷基、C3‑7环烯基、C3‑7环烷氧基进一步任选地被独立地选自以下的一个或多个取代基取代：OH、CN、C3‑7环烷基、C3
‑
7环烷氧基、NH2、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、卤代C1‑6烷氧基、羟基C1
‑
6烷基、
‑
S
‑
C1‑6烷基；
‑
S
‑
(卤代C1‑6烷基)、卤代、卤代C1‑6烷基、
‑
C(O)
‑
C1‑6烷基、任选地进一步被卤代取代的苯基；和杂芳基，所述杂芳基任选地被以下取代：卤代、C1‑6烷基、卤代C1‑6烷基或C3‑7环烷基；R5是C1‑6烷基、卤代C1‑6烷基、羟基C1‑6烷基、烷氧基C1‑6烷基、C3‑7环烷基、C3‑7环烯基、C3‑7环烷基C1‑6烷基、苯基、苄基、4
‑
10元杂环基、5
‑
10元杂芳基；其中苯基、杂环基和C3‑7环烷基、C3‑7环烷基C1‑6烷基、C3‑7环烷基C1‑6烯基任选地被选自以下的一个或多个取代基取代：C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、卤代、任选地进一步被卤代取代的苯基；任选地进一步被C1‑6烷基或卤代C1‑6烷基取代的杂环基；条件是当R2是F时，则X1是CH2。2.如权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R4选自由以下组成的组：嘧啶基、吡嗪基、三唑基、三嗪基、吡啶基、吡啶氧化物、嘧啶氧化物、吡嗪氧化物、喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、吲唑基、吡唑并嘧啶基、吡啶并吡嗪基、三唑并哒嗪基、苯并噁唑基、噁二唑基、四唑基、噻二唑基、噁唑基、和噻唑基，其各自任选地被一个或多个R3取代基取代；每个R3独立地选自C6‑
10
芳基、苄基、C1‑6烷基、C3‑7环烷氧基、羟基C1‑6烷基、C1‑6烷氧基C1‑6烷基、卤代、卤代C1‑6烷基、OR5、CN、C(O)OC1‑6烷基、OH、C3‑7环烷基、C3‑7环烯基、5至10元杂芳基、4
‑
10元杂环基、
‑
C(O)NH2、和NR
a
R
b
，其中R
a
和R
b
独立地是H、C1‑6烷基、C3‑7环烷基、C3‑7环烷基
‑
C1‑6烷基或卤代C1‑6烷基；其中所述芳基、杂环基、杂芳基、C3‑7环烷基、C3‑7环烯基、C3‑7环烷氧基进一步任选地被独立地选自以下的一个或多个取代基取代：OH、CN、C3‑7环烷基、C3
‑
7环烷氧基、NH2、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、卤代C1‑6烷氧基、羟基C1
‑
6烷基、
‑
S
‑
C1‑6烷基；
‑
S
‑
(卤代C1‑6烷基)、卤代、卤代C1‑6烷基、
‑
C(O)
‑
C1‑6烷基、任选地进一步被卤代取代的苯基；和杂芳基，所述杂芳基任选地被以下取代：卤代、C1‑6烷基、卤代C1‑6烷基或C3‑7环烷基；并且其中
R5是C1‑6烷基、卤代C1‑6烷基、羟基C1‑6烷基、烷氧基C1‑6烷基、C3‑7环烷基、C3‑7环烯基、C3‑7环烷基C1‑6烷基、苯基、苄基、4
‑
10元杂环基、5
‑
10元杂芳基；其中苯基、杂环基和C3‑7环烷基、C3‑7环烷基C1‑6烷基、C3‑7环烷基C1‑6烯基任选地被选自以下的一个或多个取代基取代：C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、卤代、任选地进一步被卤代取代的苯基；任选地进一步被C1‑6烷基或卤代C1‑6烷基取代的杂环基；或其药学上可接受的盐。3.如权利要求1或2所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R4选自：
环烷基C1‑6烷基、苯基、苄基、4
‑
10元杂环基、5
‑
10元杂芳基；其中苯基、杂环基和C3‑7环烷基、C3‑7环烷基C1‑6烷基、C3‑7环烷基C1‑6烯基任选地被选自以下的一个或多个取代基取代：C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、卤代、任选地进一步被卤代取代的苯基；任选地进一步被C1‑6烷基或卤代C1‑6烷基取代的杂环基；或其药学上可接受的盐。5.如权利要求4所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R
3a
是H；NH2或羟基C1‑3烷基；R
3b
选自由以下组成的组：卤代、C1‑6烷基、卤代C1‑6烷基、C3‑7环烷基、OR5、4
‑
10元杂环基、5至10元杂芳基、苯基，并且其中所述杂环基、杂芳基、苯基和环烷基进一步任选地被独立地选自以下的一个或多个取代基取代：C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、卤代C1‑6烷氧基、卤代和卤代C1‑6烷基；其中R5是C1‑6烷基、卤代C1‑6烷基、C3‑7环烷基、苯基、苄基、4
‑
10元杂环基、5
‑
10元杂芳基；其中苯基、杂环基或C3‑7环烷基任选地被独立地选自以下的一个或多个取代基取代：C1‑6烷基、卤代C1‑6烷基、C1‑6烷氧基和卤代；并且R
3c
是H或卤代。6.如权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有式(III)；或其药学上可接受的盐：其中其中Y1是N或CR
3c
；并且其中R
3a
、R
3b
和R
3c
独立地选自由以下组成的组：H、C6‑
10
芳基、苄基、C1‑6烷基、C3‑7环烷氧基、羟基C1‑6烷基、C1‑6烷氧基C1‑6烷基、卤代、卤代C1‑6烷基、OR5、CN、C(O)OC1‑6烷基、OH、C3‑7环烷基、C3‑7环烯基、5至10元杂芳基、4
‑
10元杂环基、
‑
C(O)NH2、和NR
a
R
b
，其中R
a
和R
b
独立地是H、C1‑6烷基、C3‑7环烷基、C3‑7环烷基
‑
C1‑6烷基或卤代C1‑6烷基；其中所述芳基、杂环基、杂芳基、C3‑7环烷基、C3‑7环烯基、C3‑7环烷氧基进一步任选地被独立地选自以下的一个或多个取代基取代：OH、CN、C3‑7环烷基、C3‑7环烷氧基、NH2、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、卤代C1‑6烷氧基、羟基C1
‑
6烷基、
‑
S
‑
C1‑6烷基；
‑
S
‑
(卤代C1‑6烷基)、卤代、卤代C1‑6烷基、
‑
C(O)
‑
C1‑6烷基、任选地进一步被卤代取代的苯基；和杂芳基，所述杂芳基任选地被以下取代：卤代、C1‑6烷基、卤代C1‑6烷基或C3‑7环烷基；R5是C1‑6烷基、卤代C1‑6烷基、羟基C1‑6烷基、烷氧基C1‑6烷基、C3‑7环烷基、C3‑7环烯基、C3‑7环烷基C1‑6烷基、苯基、苄基、4
‑
10元杂环基、5
‑
10元杂芳基；其中苯基、杂环基和C3‑7环烷基、C3‑7环烷基C1‑6烷基、C3‑7环烷基C1‑6烯基任选地被选自以下的一个或多个取代基取代：C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、卤代、任选地进一步被卤代取代的苯基；任选地进一步被C1‑6烷基或卤代C1‑6烷基取代的杂环基；或其药学上可接受的盐。7.如权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有式(IV)；或其药学上
可接受的盐：并且其中R1如式I中所定义，Y2是N或CR
3b
；并且其中R
3a
、R
3b
、R
3c
和R
3e
独立地选自：H、C6‑
10
芳基、苄基、C1‑6烷基、C3‑7环烷氧基、羟基C1‑6烷基、C1‑6烷氧基C1‑6烷基、卤代、卤代C1‑6烷基、OR5、CN、C(O)OC1‑6烷基、OH、C3‑7环烷基、C3‑7环烯基、5至10元杂芳基、4
‑
10元杂环基、
‑
C(O)NH2、和NR
a
R
b
，其中R
a
和R
b
独立地是H、C1‑6烷基、C3‑7环烷基、C3‑7环烷基
‑
C1‑6烷基或卤代C1‑6烷基；其中所述芳基、杂环基、杂芳基、C3‑7环烷基、C3‑7环烯基、C3‑7环烷氧基进一步任选地被独立地选自以下的一个或多个取代基取代：OH、CN、C3‑7环烷基、C3‑7环烷氧基、NH2、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、卤代C1‑6烷氧基、羟基C1
‑
6烷基、
‑
S
‑
C1‑6烷基；
‑
S
‑
(卤代C1‑6烷基)、卤代、卤代C1‑6烷基、
‑
C(O)
‑
C1‑6烷基、任选地进一步被卤代取代的苯基；和杂芳基，所述杂芳基任选地被以下取代：卤代、C1‑6烷基、卤代C1‑6烷基或C3‑7环烷基；R5是C1‑6烷基、卤代C1‑6烷基、羟基C1‑6烷基、烷氧基C1‑6烷基、C3‑7环烷基、C3‑7环烯基、C3‑7环烷基C1‑6烷基、苯基、苄基、4
‑
10元杂环基、5
‑
10元杂芳基；其中苯基、杂环基和C3‑7环烷基、C3‑7环烷基C1‑6烷基、C3‑7环烷基C1‑6烯基任选地被选自以下的一个或多个取代基取代：C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、卤代、任选地进一步被卤代取代的苯基；任选地进一步被C1‑6烷基或卤代C1‑6烷基取代的杂环基；或其药学上可接受的盐。8.如权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有式(V)；或其药学上可接受的盐：其中Y3是N、NR
3d
或CR
3a
；Y4是N、NR
3f
或CR
3b
；Y5是N、NR
3g
或CR
3c
；Y6是N、NR
3h
或CR
3e
；
其中R
3a
、R
3b
、R
3c
、R
3e
独立地选自H、C6‑
10
芳基、苄基、C1‑6烷基、C3‑7环烷氧基、羟基C1‑6烷基、C1‑6烷氧基C1‑6烷基、卤代、卤代C1‑6烷基、OR5、CN、C(O)OC1‑6烷基、OH、C3‑7环烷基、C3‑7环烯基、5至10元杂芳基、4
‑
10元杂环基、
‑
C(O)NH2、和NR
a
R
b
，其中R
a
和R
b
独立地是H、C1‑6烷基、C3‑7环烷基、C3‑7环烷基
‑
C1‑6烷基或卤代C1‑6烷基；其中所述芳基、杂环基、杂芳基、C3‑7环烷基、C3‑7环烯基、C3‑7环烷氧基进一步任选地被独立地选自以下的一个或多个取代基取代：OH、CN、C3‑7环烷基、C3
‑
7环烷氧基、NH2、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、卤代C1‑6烷氧基、羟基C1
‑
6烷基、
‑
S
‑
C1‑6烷基；
‑
S
‑
(卤代C1‑6烷基)、卤代、卤代C1‑6烷基、
‑
C(O)
‑
C1‑6烷基、任选地进一步被卤代取代的苯基；和杂芳基，所述杂芳基任选地被以下取代：卤代、C1‑6烷基、卤代C1‑6烷基或C3‑7环烷基；R5是C1‑6烷基、卤代C1‑6烷基、羟基C1‑6烷基、烷氧基C1‑6烷基、C3‑7环烷基、C3‑7环烯基、C3‑7环烷基C1‑6烷基、苯基、苄基、4
‑
10元杂环基、5
‑
10元杂芳基；其中苯基、杂环基和C3‑7环烷基、C3‑7环烷基C1‑6烷基、C3‑7环烷基C1‑6烯基任选地被选自以下的一个或多个取代基取代：C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、卤代、任选地进一步被卤代取代的苯基；任选地进一步被C1‑6烷基或卤代C1‑6烷基取代的杂环基；其中R
3d
、R
3f
、R
3g
、R
3h
独立地选自H、C6‑
10
芳基、C1‑6烷基、卤代C1‑6烷基、C3‑6环烷基、5或6元杂芳基；并且其中所述芳基、杂芳基、C3‑6环烷基进一步任选地被独立地选自以下的一个或多个取代基取代：C3‑6环烷基、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、卤代C1‑6烷氧基、卤代和卤代C1‑6烷基；或其药学上可接受的盐。9.如权利要求8所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述部分选自以下：其中R
3a
、R
3b
、R
3c
、R
4e
和R
4f
如权利要求8中所定义的并且其中*描绘了与螺哌啶基部分的氮的附接点。10.如前述权利要求中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1是任选地被独立地选自F和Cl的一个或两个取代基取代的苯基。11.如前述权利要求中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中X1是CH2并且R2是F或H。12.如前述权利要求中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中X1是O并且R2是H。13.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自：
1
‑
(4
‑
氯
‑3‑
氟苯基)
‑9‑
(1
‑
(4
‑
氟苯基)
‑
1H
‑
1，2，4
‑
三唑
‑3‑
基)
‑
1，9
‑
二氮杂螺[5.5]十一烷
‑2‑
酮；1
‑
(4
‑
氯
‑3‑
氟苯基)
‑9‑
(6
‑
(三氟甲基)苯并[d]噁唑
‑2‑
基)
‑
1，9
‑
二氮杂螺[5.5]十一烷
‑2‑
酮；1
‑
(4
‑
氯
‑3‑
氟苯基)
‑9‑
(2
‑
(三氟甲基)吡唑并[1，5
‑
a]嘧啶
‑5‑
基)
‑
1，9
‑
二氮杂螺[5.5]十一烷
‑2‑
酮；1
‑
(3，4
‑
二氟苯基)
‑9‑
(6
‑
(2，2，2
‑
三氟乙氧基)嘧啶
‑4‑
基)
‑
1，9
‑
二氮杂螺[5.5]十一烷
‑2‑
酮；1
‑
(4
‑
氯
‑3‑
氟苯基)
‑9‑
(6
‑
(2，2，2
‑
三氟乙氧基)嘧啶
‑4‑
基)
‑
1，9
‑
二氮杂螺[5.5]十一烷
‑2‑
酮；1
‑
(4
‑
氯
‑3‑
氟苯基)
‑9‑
(6
‑
(2，2
‑
二氟乙氧基)嘧啶
‑4‑
基)
‑
1，9
‑
二氮杂螺[5.5]十一烷
‑2‑
酮；1
‑
(4
‑
氯
‑3‑
氟苯基)
‑9‑
(5
‑
氟
‑6‑
(吡咯烷
‑1‑
基)嘧啶
‑4‑
基)
‑
1，9
‑
二氮杂螺[5.5]十一烷
‑2‑
酮；1
‑
(4
‑
氯
‑3‑
氟苯基)
‑9‑
(5
‑
氟
‑6‑
(3
‑
(三氟甲基)氮杂环丁烷
‑1‑
基)嘧啶
‑4‑
基)
‑
1，9
‑
二氮杂螺[5.5]十一烷
‑2‑
酮；1
‑
(4
‑
氯
‑3‑
氟苯基)
‑9‑
(4
‑
(吡咯烷
‑1‑
基)
‑
1，3，5
‑
三嗪
‑2‑
基)
‑
1，9
‑
二氮杂螺[5.5]十一烷
‑2‑
酮；1
‑
(4
‑
氯
‑3‑
氟苯基)
‑9‑
(4
‑
(2，2，2
‑
三氟乙氧基)吡啶
‑2‑
基)
‑
1，9
‑
二氮杂螺[5.5]十一烷
‑2‑
酮；2
‑
(1
‑
(4
‑
氯
‑3‑
氟苯基)
‑2‑
氧代
‑
1，9
‑
二氮杂螺[5.5]十一烷
‑9‑
基)
‑4‑
(4
‑
氟苯基)吡啶1
‑
氧化物；9
‑
(2
‑
(5
‑
氮杂螺[2.3]己烷
‑5‑
基)嘧啶
‑4‑
基)
‑1‑
(4
‑
氯
‑3‑
氟苯基)
‑
1，9
‑
二氮杂螺[5.5]十一烷
‑2‑
酮；9
‑
(4
‑
(5
‑
氮杂螺[2.3]己烷
‑5‑
基)嘧啶
‑2‑
基)
‑1‑
(4
‑
氯
‑3‑
氟苯基)
‑
1，9
‑
二氮杂螺[5.5]十一烷
‑2‑
酮；1
‑
(4
‑
氯
‑3‑
氟苯基)
‑9‑
(2
‑
(3，3
‑
二甲基氮杂环丁烷
‑1‑
基)嘧啶
‑4‑
基)
‑
1，9
‑
二氮杂螺[5.5]十一烷
‑2‑
酮；1
‑
(4
‑
氯
‑3‑
氟苯基)
‑9‑
(5
‑
((1R，2R/1S，2S)
‑2‑
(三氟甲基)环丙基)
‑
1，2，4
‑
噁二唑
‑3‑
基)
‑
1，9
‑
二氮杂螺[5.5]十一烷
‑2‑
酮；1
‑
(4
‑
氯
‑3‑
氟苯基)
‑9‑
(5
‑
(3
‑
(三氟甲基)二环[1.1.1]戊烷
‑1‑
基)
‑
1，2，4
‑
噁二唑
‑3‑
基)
‑
1，9
‑
二氮杂螺[5.5]十一烷
‑2‑
酮；1
‑
(4
‑
氯
‑3‑
氟苯基)
‑9‑
(6
‑
羟基
‑3‑
(吡咯烷
‑1‑
基)
‑
1，2，4
‑
三嗪
‑5‑
基)
‑
1，9
‑
二氮杂螺[5.5]十一烷
‑2‑
酮；1
‑
(4
‑
氯
‑3‑
氟苯基)
‑9‑
(6
‑
(4
‑
氟苯基)
‑4‑
甲基
‑3‑
氧代
‑
3，4
‑
二氢吡嗪
‑2‑
基)
‑
1，9
‑
二氮杂螺[5.5]十一烷
‑2‑
酮；1
‑
(4
‑
氯
‑3‑
氟苯基)
‑9‑
(5
‑
环戊基
‑
1，2，4
‑
三嗪
‑3‑
基)
‑
1，9
‑
二氮杂螺[5.5]十一烷
‑2‑
酮；1
‑
(4
‑
氯苯基)
‑9‑
(6
‑
(4
‑
氟苯基)吡啶
‑2‑
基)
‑
1，9
‑
二氮杂螺[5.5]十一烷
‑2‑
酮
1
‑
(4
‑
氯
‑3‑
氟苯基)
‑9‑
(4
‑
(三氟甲基)嘧啶
‑2‑
基)
‑
1，9
‑
二氮杂螺[5.5]十一烷
‑2‑
酮；1
‑
(4
‑
氯
‑3‑
氟苯基)
‑9‑
(7
‑
(三氟甲基)喹唑啉
‑2‑
基)
‑
1，9
‑
二氮杂螺[5.5]十一烷
‑2‑
酮；1
‑
(4
‑
氯
‑3‑
氟苯基)
‑9‑
(5
‑
(4
‑
氟苯基)噁唑
‑2‑
基)
‑
1，9
‑
二氮杂螺[5.5]十一烷
‑2‑
酮；1
‑
(4
‑
氯
‑3‑
氟苯基)
‑9‑
(2
‑
苯基
‑
2H
‑
四唑
‑5‑
基)
‑
1，9
‑
二氮杂螺[5.5]十一烷
‑2‑
酮；1
‑
(4
‑
氯
‑3‑
氟苯基)
‑9‑
(5
‑
(3，3
‑
二氟吡咯烷
‑1‑
基)
‑
1，2，4
‑
噻二唑
‑3‑
基)
‑
1，9
‑
二氮杂螺[5.5]十一烷
‑2‑
酮；1
‑
(4
‑
氯
‑3‑
氟苯基)
‑9‑
(3
‑
(4
‑
氟苯基)
‑
1H
‑
1，2，4
‑
三唑
‑5‑
基)
‑
1，9
‑
二氮杂螺[5.5]十一烷
‑2‑
酮；1
‑
(4
‑
氯
‑3‑
氟苯基)
‑9‑
(5
‑
环己基噁唑
‑2‑
基)
‑
1，9
‑
二氮杂螺[5.5]十一烷
‑2‑
酮；1
‑
(4
‑
氯
‑3‑
氟苯基)
‑9‑
(5
‑
(3
‑
(三氟甲基)氮杂环丁烷
‑1‑
基)
‑
1，2，4
‑
噻二唑
‑3‑
基)
‑
1，9
‑
二氮杂螺[5.5]十一烷
‑2‑
酮；1
‑
(4
‑
氯
‑3‑
氟苯基)
‑9‑
(5
‑
(吡咯烷
‑1‑
基)
‑
1，2，4
‑
噻二唑
‑3‑
基)
‑
1，9
‑
二氮杂螺[5.5]十一烷
‑2‑
酮；1
‑
(4
‑
氯
‑3‑
氟苯基)
‑9‑
(5
‑
苯基
‑
1，3，4
‑
噁二唑
‑2‑
基)
‑
1，9
‑
二氮杂螺[5.5]十一烷
‑2‑
酮；1
‑
(4
‑
氯
‑3‑
氟苯基)
‑9‑
(1
‑
(4
‑
氟苯基)
‑
1H
‑
1，2，3
‑
三唑_4
‑
基)
‑
1，9
‑
二氮杂螺[5.5]十一烷
‑2‑
酮；1
‑
(4
‑
氯
‑3‑
氟苯基)
‑9‑
(1
‑
(4
‑
氟苯基)
‑
1H
‑
吡唑
‑3‑
基)
‑
1，9
‑
二氮杂螺[5.5]十一烷
‑2‑
酮；1
‑
(4
‑
氯
‑3‑
氟苯基)
‑9‑
(2
‑
(4
‑
氟苯基)
‑
2H
‑
1，2，3
‑
三唑
‑4‑
基)
‑
1，9
‑
二氮杂螺[5.5]十一烷
‑2‑
酮；1
‑
(4
‑
氯苯基)
‑9‑
(6
‑
(4
‑
氟苯基)吡啶
‑2‑
基)
‑
1，9
‑
二氮杂螺[5.5]十一烷
‑2‑
酮；2
‑
(1
‑
(4
‑
氯
‑3‑
氟苯基)
‑2‑
氧代
‑
1，9
‑
二氮杂螺[5.5]十一烷
‑9‑
基)
‑4‑
(4
‑
氟苯基)吡啶1
‑
氧化物；4
‑
(3
‑
氯苯氧基)
‑2‑
(1
‑
(3，4
‑
二氟苯基)
‑2‑
氧代
‑
1，9
‑
二氮杂螺[5.5]十一烷
‑9‑
基)吡啶1
‑
氧化物；9
‑
(2
‑
(5
‑
氮杂螺[2.3]己烷
‑5‑
基)嘧啶
‑4‑
基)
‑1‑
(4
‑
氯
‑3‑
氟苯基)
‑
1，9
‑
二氮杂螺[5.5]十一烷
‑2‑
酮；9
‑
(4
‑
(5
‑
氮杂螺[2.3]己烷
‑5‑
基)嘧啶
‑2‑
基)
‑1‑
(4
‑
氯
‑3‑
氟苯基)
‑
1，9
‑
二氮杂螺[5.5]十一烷
‑2‑
酮；1
‑
(4
‑
氯
‑3‑
氟苯基)
‑9‑
(5
‑
氟
‑6‑
(吡咯烷
‑1‑
基)嘧啶
‑4‑
基)
‑
1，9
‑
二氮杂螺[5.5]十一烷
‑2‑
酮；1
‑
(4
‑
氯
‑3‑
氟苯基)
‑9‑
(5
‑
氟
‑6‑
(3
‑
(三氟甲基)氮杂环丁烷
‑1‑
基)嘧啶
‑4‑
基)
‑
1，9
‑
二氮杂螺[5.5]十一烷
‑2‑
酮；1
‑
(4
‑
氯
‑3‑
氟苯基)
‑9‑
(4
‑
(吡咯烷
‑1‑
基)
‑
1，3，5
‑
三嗪
‑2‑
基)
‑
1，9
‑
二氮杂螺[5.5]十一烷
‑2‑
酮；9
‑
(4
‑
(4
‑
氨基
‑4‑
(三氟甲基)哌啶
‑1‑
基)嘧啶
‑2‑
基)
‑1‑
(3，4
‑
二氟苯基)
‑
1，9
‑
二氮杂螺[5.5]十一烷
‑2‑
酮；
1
‑
(3，4
‑
二氟苯基)
‑9‑
(4
‑
(4
‑
羟基
‑4‑
(三氟甲基)哌啶
‑1‑
基)
‑
1，3，5
‑
三嗪
‑2‑
基)
‑
1，9
‑
二氮杂螺[5.5]十一烷
‑2‑
酮；9
‑
(2
‑
氨基
‑5‑
氟
‑6‑
(4
‑
羟基
‑4‑
(三氟甲基)哌啶
‑1‑
基)嘧啶
‑4‑
基)
‑1‑
(3，4
‑
二氟苯基)
‑
1，9
‑
二氮杂螺[5.5]十一烷
‑2‑
酮；1
‑
(3，4
‑
二氟苯基)
‑9‑
(6
‑
(4
‑
羟基
‑4‑
(三氟甲基)哌啶
‑1‑
基)哒嗪_4
‑
基)
‑
1，9
‑
二氮杂螺[5.5]十一烷
‑2‑
酮；9
‑
(6
‑
氨基
‑2‑
(3
‑
羟基
‑3‑
甲基氮杂环丁烷
‑1‑
基)嘧啶_4
‑
基)
‑1‑
(3，4
‑
二氟苯基)
‑
1，9
‑
二氮杂螺[5.5]十一烷
‑2‑
酮；1
‑
(4
‑
氯
‑3‑
氟苯基)
‑9‑
(6
‑
(3，3，4，4
‑
四氟吡咯烷
‑1‑
基)嘧啶
‑4‑
基)
‑
1，9
‑
二氮杂螺[5.5]十一烷
‑2‑
酮；9
‑
(6
‑
(1，4
‑
氧杂氮杂环庚
‑4‑
基)嘧啶_4
‑
基)
‑1‑
(3，4
‑
二氟苯基)
‑
1，9
‑
二氮杂螺[5.5]十一烷
‑2‑
酮；rac
‑9‑
(2
‑
氨基
‑6‑
((1R，4R)
‑2‑
氧杂
‑5‑
氮杂二环[2.2.1]庚烷
‑5‑
基)嘧啶
‑4‑
基)
‑1‑
(3，4
‑
二氟苯基)
‑
1，9
‑
二氮杂螺[5.5]十一烷
‑2‑
酮；1
‑
(3，4
‑
二氟苯基)
‑9‑
(6
‑
(4
‑
(三氟甲基)
‑
1H
‑
吡唑
‑1‑
基)嘧啶
‑4‑
基)
‑
1，9
‑
二氮杂螺[5.5]十一烷
‑2‑
酮；1
‑
(3，4
‑
二氟苯基)
‑9‑
(2
‑
甲基
‑6‑
(1H
‑
吡唑
‑1‑
基)嘧啶
‑4‑
基)
‑
1，9
‑
二氮杂螺[5.5]十一烷
‑2‑
酮；4
‑
(1
‑
(3，4
‑
二氟苯基)
‑2‑
氧代
‑
1，9
‑
二氮杂螺[5.5]十一烷
‑9‑
基)
‑6‑
(1H
‑
吡唑
‑1‑
基)嘧啶
‑2‑
甲腈；1
‑
(3，4
‑
二氟苯基)
‑9‑
(2
‑
甲氧基
‑6‑
(1H
‑
吡唑
‑1‑
基)嘧啶
‑4‑
基)
‑
1，9
‑
二氮杂螺[5.5]十一烷
‑2‑
酮；9
‑
(6
‑
(1H
‑
吡唑
‑1‑
基)
‑2‑
(三氟甲基)嘧啶
‑4‑
基)
‑1‑
(3，4
‑
二氟苯基)
‑
1，9
‑
二氮杂螺[5.5]十一烷
‑2‑
酮；1
‑
(3，4
‑
二氟苯基)
‑9‑
(2
‑
吗啉代
‑6‑
(1H
‑
吡唑
‑1‑
基)嘧啶_4
‑
基)
‑
1，9
‑
二氮杂螺[5.5]十一烷
‑2‑
酮；1
‑
(3，4
‑
二氟苯基)
‑9‑
(2
‑
(二甲基氨基)
‑6‑
(1H
‑
吡唑
‑1‑
基)嘧啶_4
‑
基)
‑
1，9
‑
二氮杂螺[5.5]十一烷
‑2‑
酮；9
‑
(6
‑
(1H
‑
1，2，4
‑
三唑
‑1‑
基)嘧啶
‑4‑
基)
‑1‑
(3，4
‑
二氟苯基)
‑
1，9
‑
二氮杂螺[5.5]十一烷
‑2‑
酮；9
‑
(6
‑
(4
‑
氯
‑
1H
‑
吡唑
‑1‑
基)嘧啶
‑4‑
基)
‑1‑
(3，4
‑
二氟苯基)
‑
1，9
‑
二氮杂螺[5.5]十一烷
‑2‑
酮；9
‑
(6
‑
(4
‑
氟
‑
1H
‑
吡唑
‑1‑
基)嘧啶
‑4‑
基)
‑1‑
(3，4
‑
二氟苯基)
‑
1，9
‑
二氮杂螺[5.5]十一烷
‑2‑
酮；1
‑
(3，4
‑
二氟苯基)
‑9‑
(6
‑
(3
‑
(三氟甲基)
‑
1H
‑
吡唑
‑1‑
基)嘧啶
‑4‑
基)
‑
1，9
‑
二氮杂螺[5.5]十一烷
‑2‑
酮；1
‑
(3，4
‑
二氟苯基)
‑9‑
(6
‑
(4
‑
(三氟甲基)
‑
1H
‑
咪唑
‑1‑
基)嘧啶
‑4‑
基)
‑
1，9
‑
二氮杂螺[5.5]十一烷
‑2‑
酮；9
‑
(2
‑
氨基
‑5‑
氟
‑6‑
(1H
‑
吡唑
‑1‑
基)嘧啶_4
‑
基)
‑1‑
(3，4
‑
二氟苯基)
‑
1，9
‑
二氮杂螺
[5.5]十一烷
‑2‑
酮；9
‑
(4
‑
氨基
‑6‑
(4
‑
氟
‑
1H
‑
吡唑
‑1‑
基)
‑
1，3，5
‑
三嗪
‑2‑
基)
‑1‑
(3，4
‑
二氟苯基)
‑
1，9
‑
二氮杂螺[5.5]十一烷
‑2‑
酮；1
‑
(3，4
‑
二氟苯基)
‑9‑
(6
‑
(氧杂环丁烷
‑3‑
基氧基)
‑2‑
(三氟甲基)嘧啶
‑4‑
基)
‑
1，9
‑
二氮杂螺[5.5]十一烷
‑2‑
酮；1
‑

【专利技术属性】
技术研发人员：M，
申请(专利权)人：诺华股份有限公司，
类型：发明
国别省市：