针对BCMA的T细胞疗法与免疫调节化合物的组合制造技术

本文提供了用于治疗患有疾病和病症如涉及B细胞成熟抗原(BCMA)或与之相关的疾病和病症的受试者的方法、组合物和用途，所述方法、组合物和用途涉及施用T细胞疗法与(S)

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】针对BCMA的T细胞疗法与免疫调节化合物的组合
相关申请的交叉引用
[0001]本申请要求2020年4月28日提交的标题为“针对BCMA的T细胞疗法与免疫调节化合物的组合(COMBINATION OF BCMA
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DIRECTED T CELL THERAPY AND AN IMMUNOMODULATORY COMPOUND)”的美国临时申请号63/016,983的优先权，将其内容通过引用以其整体并入。通过引用并入序列表
[0002]本申请是连同电子格式的序列表一起提交的。序列表以2021年4月26日创建的名为735042022940SeqList.txt的文件提供，其大小为331,776字节。将所述序列表的电子格式的信息通过引用以其整体并入。


[0003]本公开文本在一些方面涉及用于治疗患有疾病和病症如涉及B细胞成熟抗原(BCMA)或与之相关的疾病和病症的受试者的方法、组合物和用途，所述方法、组合物和用途涉及施用T细胞疗法与(S)
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吗啉...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种治疗多发性骨髓瘤的方法，所述方法包括：(a)向患有复发性或难治性多发性骨髓瘤(R/R MM)的受试者施用T细胞疗法，所述T细胞疗法包含一定剂量的表达与BCMA特异性结合的嵌合抗原受体(CAR)的基因工程化T细胞；以及(b)向所述受试者施用免疫调节化合物，所述免疫调节化合物是具有以下结构的(S)
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吗啉
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基甲基
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苄氧基)
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氧代
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二氢
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异吲哚
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基]
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哌啶
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2,6
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二酮：或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶、包合物或多晶型物，其中在施用所述T细胞疗法之后开始施用所述免疫调节化合物。2.根据权利要求1所述的方法，其中在开始施用所述T细胞疗法和所述免疫调节化合物之前，所述受试者已经接受过一种或多种用于治疗所述R/R MM的先前疗法，所述一种或多种先前疗法包含免疫调节剂。3.一种治疗多发性骨髓瘤的方法，所述方法包括：(a)向患有复发性或难治性多发性骨髓瘤(R/R MM)的受试者施用T细胞疗法，所述T细胞疗法包含一定剂量的表达与BCMA特异性结合的嵌合抗原受体(CAR)的基因工程化T细胞；以及(b)向所述受试者施用免疫调节化合物，所述免疫调节化合物是具有以下结构的(S)
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吗啉
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基甲基
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苄氧基)
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氧代
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1,3
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二氢
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异吲哚
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基]
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哌啶
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2,6
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二酮：或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶、包合物或多晶型物；其中在开始施用所述T细胞疗法和所述免疫调节化合物之前，所述受试者已经接受过一种或多种用于治疗所述R/R MM的先前疗法，所述一种或多种先前疗法包含免疫调节剂。4.根据权利要求1
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3中任一项所述的方法，其中所述免疫调节化合物是或包含(S)
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吗啉
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基甲基
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苄氧基)
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氧代
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二氢
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异吲哚
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基]
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哌啶
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2,6
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二酮的药学上可接受的盐。5.根据权利要求1
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3中任一项所述的方法，其中所述免疫调节化合物是或包含(S)
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吗啉
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基甲基
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苄氧基)
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氧代
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1,3
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二氢
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异吲哚
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基]
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哌啶
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2,6
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二酮的水合物。6.根据权利要求1
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3中任一项所述的方法，其中所述免疫调节化合物是或包含(S)
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吗啉
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基甲基
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苄氧基)
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氧代
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二氢
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异吲哚
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基]
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哌啶
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二酮的溶剂化物。
7.根据权利要求1
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3中任一项所述的方法，其中所述免疫调节化合物是或包含(S)
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吗啉
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基甲基
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苄氧基)
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氧代
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1,3
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二氢
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异吲哚
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基]
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哌啶
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2,6
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二酮。8.一种治疗多发性骨髓瘤的方法，所述方法包括：(a)向患有复发性或难治性多发性骨髓瘤(R/R MM)的受试者施用T细胞疗法，所述T细胞疗法包含一定剂量的表达与BCMA特异性结合的嵌合抗原受体(CAR)的基因工程化T细胞；以及(b)向所述受试者施用免疫调节化合物，所述免疫调节化合物是具有以下结构的(S)
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(2,6
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二氧代哌啶
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基)
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氧代异吲哚啉
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基)氧基)甲基)苄基)哌嗪
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基)
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氟苄腈：或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶、包合物或多晶型物，其中在施用所述T细胞疗法之后开始施用所述免疫调节化合物。9.根据权利要求8所述的方法，其中在开始施用所述T细胞疗法和所述免疫调节化合物之前，所述受试者已经接受过一种或多种用于治疗所述R/R MM的先前疗法，所述一种或多种先前疗法包含免疫调节剂。10.一种治疗多发性骨髓瘤的方法，所述方法包括：(a)向患有复发性或难治性多发性骨髓瘤(R/R MM)的受试者施用T细胞疗法，所述T细胞疗法包含一定剂量的表达与BCMA特异性结合的嵌合抗原受体(CAR)的基因工程化T细胞；以及(b)向所述受试者施用免疫调节化合物，所述免疫调节化合物是具有以下结构的(S)
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二氧代哌啶
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基)
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氧代异吲哚啉
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基)
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氟苄腈：或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶、包合物或多晶型物，其中在开始施用所述T细胞疗法和所述免疫调节化合物之前，所述受试者已经接受过一种或多种用于治疗所述R/R MM的先前疗法，所述一种或多种先前疗法包含免疫调节剂。11.根据权利要求8
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10中任一项所述的方法，其中所述免疫调节化合物是或包含(S)
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(2,6
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二氧代哌啶
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基)
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氧代异吲哚啉
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基)氧基)甲基)苄基)哌嗪
‑1‑
基)
‑3‑
氟苄腈的药学上可接受的盐。12.根据权利要求8
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10中任一项所述的方法，其中所述免疫调节化合物是或包含(S)
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(2,6
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二氧代哌啶
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基)
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氧代异吲哚啉
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基)氧基)甲基)苄基)哌嗪
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基)
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氟苄腈的水合物。13.根据权利要求8
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10中任一项所述的方法，其中所述免疫调节化合物是或包含(S)
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(2,6
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二氧代哌啶
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基)
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氧代异吲哚啉
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基)氧基)甲基)苄基)哌嗪
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基)
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氟苄腈的溶剂化物。14.根据权利要求8
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10中任一项所述的方法，其中所述免疫调节化合物是或包含(S)
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(2,6
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二氧代哌啶
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基)
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氧代异吲哚啉
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基)氧基)甲基)苄基)哌嗪
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基)
‑3‑
氟苄腈。15.根据权利要求1
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14中任一项所述的方法，其中所述受试者在至少3种或至少4种针对多发性骨髓瘤的先前疗法后已经复发或是难治的。16.根据权利要求1
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15中任一项所述的方法，其中所述受试者已经接受过选自以下的三种或更多种疗法，并且已经复发或是难治的：自体干细胞移植(ASCT)；免疫调节剂；蛋白酶体抑制剂；以及抗CD38抗体；除非所述受试者不是所述疗法中的一种或多种的候选者或者忌用所述疗法中的一种或多种。17.根据权利要求2
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7和9
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16中任一项所述的方法，其中所述免疫调节剂选自沙利度胺、来那度胺和泊马度胺。18.根据权利要求16所述的方法，其中所述蛋白酶体抑制剂选自硼替佐米、卡非佐米和伊沙佐米。19.根据权利要求16所述的方法，其中所述抗CD38抗体是或包含达雷木单抗。20.根据权利要求1
‑
19中任一项所述的方法，其中，在施用时，所述受试者已经对硼替佐米、卡非佐米、来那度胺、泊马度胺和/或抗CD38单克隆抗体是难治的或无反应。21.根据权利要求1
‑
20中任一项所述的方法，其中，在施用时，所述受试者具有IMWG高风险细胞遗传学。22.根据权利要求1
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2、4
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9和11
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21中任一项所述的方法，其中在所述T细胞疗法在所述受试者中的峰值扩增时或之前，开始施用所述免疫调节化合物。23.根据权利要求22所述的方法，其中所述T细胞疗法的峰值扩增是在施用所述T细胞疗法之后为或约11天与为或约15天之间。24.根据权利要求1
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2、4
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9和11
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23中任一项所述的方法，其中在施用所述T细胞疗法之后为或约1天与为或约15天
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包含端值
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之间开始施用所述免疫调节化合物。25.根据权利要求1
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2、4
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9和11
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24中任一项所述的方法，其中在施用所述T细胞疗法之后为或约1天与为或约11天
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包含端值
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之间开始施用所述免疫调节化合物。26.根据权利要求1
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2、4
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9和11
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25中任一项所述的方法，其中在施用所述T细胞疗法之后为或约8天与为或约15天
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包含端值
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之间开始施用所述免疫调节化合物。27.根据权利要求1
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2、4
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9和11
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26中任一项所述的方法，其中在施用所述T细胞疗法之后为或约1天开始施用所述免疫调节化合物。28.根据权利要求1
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2、4
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9和11
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26中任一项所述的方法，其中在施用所述T细胞疗法之后为或约8天开始施用所述免疫调节化合物。
29.根据权利要求1
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2、4
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9和11
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26中任一项所述的方法，其中在施用所述T细胞疗法之后为或约15天开始施用所述免疫调节化合物。30.根据权利要求1
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2、4
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9和11
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21中任一项所述的方法，其中在开始施用所述T细胞疗法之后约14至约35天开始施用所述免疫调节化合物。31.根据权利要求1
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2、4
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9、11
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21和30中任一项所述的方法，其中在开始施用所述T细胞疗法之后约21至约35天开始施用所述免疫调节化合物。32.根据权利要求1
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2、4
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9、11
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21、30和31中任一项所述的方法，其中在开始施用所述T细胞疗法之后约21至约28天开始施用所述免疫调节化合物。33.根据权利要求1
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2、4
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9、11
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21和30
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32中任一项所述的方法，其中在开始施用所述T细胞疗法之后为或约21天、为或约22天、为或约23天、为或约24天、为或约25天、为或约26天、为或约27天、或为或约28天开始施用所述免疫调节化合物。34.根据权利要求1
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2、4
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9、11
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21和30
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33中任一项所述的方法，其中在开始施用所述T细胞疗法之后为或约28天开始施用所述免疫调节化合物。35.根据权利要求3
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7和10
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21中任一项所述的方法，其中在开始所述T细胞疗法之前约0至30天、0至15天、0至6天、0至96小时、2小时至15天、2小时至6天、2小时至96小时、6小时至30天、6小时至15天、6小时至6天、6小时至96小时、12小时至30天、12小时至15天、12小时至6天、或12小时至96小时施用所述免疫调节化合物。36.根据权利要求3
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7、10
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21和35中任一项所述的方法，其中在开始所述T细胞疗法之前不超过约96小时、72小时、48小时或24小时施用所述免疫调节化合物。37.根据权利要求1
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36中任一项所述的方法，其中将所述免疫调节化合物以循环方案每日施用至少一次。38.根据权利要求37所述的方法，其中将所述免疫调节化合物以循环方案施用，所述循环方案包括连续多天施用所述免疫调节化合物，随后为不施用所述免疫调节化合物的休息期。39.根据权利要求38所述的方法，其中所述连续多天为最多21天。40.根据权利要求37
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39中任一项所述的方法，其中所述循环方案是四周(28天)周期，其中在所述四周周期中，将所述免疫调节化合物每日施用持续连续三周并在最后一周不施用。41.根据权利要求37
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40中任一项所述的方法，其中所述循环方案是四周(28天)周期，其中将所述免疫调节化合物在每个四周周期的第1至21天每日施用。42.根据权利要求37
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41中任一项所述的方法，其中所述循环方案重复多次。43.根据权利要求1
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42中任一项所述的方法，其中在开始施用所述T细胞疗法之后最多为或约六个月施用所述免疫调节化合物。44.根据权利要求1
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43中任一项所述的方法，其中将所述免疫调节化合物以每天为或约0.1mg至约1.0mg的量施用。45.根据权利要求1
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44中任一项所述的方法，其中将所述免疫调节化合物以为或约0.3mg至约0.6mg的量施用。46.根据权利要求1
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45中任一项所述的方法，其中将所述免疫调节化合物以为或约0.3mg的量施用。
47.根据权利要求1
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45中任一项所述的方法，其中将所述免疫调节化合物以为或约0.45mg的量施用。48.根据权利要求1
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45中任一项所述的方法，其中将所述免疫调节化合物以为或约0.6mg的量施用。49.根据权利要求1
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48中任一项所述的方法，其中口服施用所述免疫调节化合物。50.根据权利要求1
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49中任一项所述的方法，其中在开始施用所述免疫调节化合物时，所述受试者未展现出在所述T细胞疗法的施用后的重度毒性。51.根据权利要求50所述的方法，其中：所述重度毒性是重度细胞因子释放综合征(CRS)，任选地3级或更高分级、延长的3级或更高分级或4级或5级CRS；和/或所述重度毒性是重度神经毒性，任选地3级或更高分级、延长的3级或更高分级或4级或5级神经毒性。52.根据权利要求1
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51中任一项所述的方法，其中如果所述受试者在所述免疫调节化合物的施用后展现毒性，任选地血液毒性，则暂停所述免疫调节化合物的施用和/或修改所述循环方案。53.根据权利要求52所述的方法，其中所述毒性选自重度嗜中性粒细胞减少症，任选地发热性嗜中性粒细胞减少症，延长的3级或更高分级的嗜中性粒细胞减少症。54.根据权利要求1
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53中任一项所述的方法，其中所述免疫调节化合物的施用：逆转所述受试者中CAR表达T细胞中的耗竭表型；预防、抑制或延迟所述受试者中CAR表达T细胞中的耗竭表型的发作；或降低所述受试者中CAR表达T细胞中的耗竭表型的水平或程度；或者减少所述受试者中具有耗竭表型的CAR表达T细胞的总数量的百分比。55.根据权利要求1
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54中任一项所述的方法，其中在所述免疫调节化合物的施用或其开始后，所述受试者展现出所述受试者中CAR表达T细胞的抗原或肿瘤特异性活性或功能的恢复或挽救，任选地其中所述恢复、挽救...

【专利技术属性】
技术研发人员：M，
申请(专利权)人：朱诺治疗学股份有限公司，
类型：发明
国别省市：