靶向GAS41的化合物、GAS41抑制剂和药物组合物及其用途制造技术

本发明专利技术公开了一种靶向GAS41的化合物，其为式(II)或式(VII)所示的化合物或式(II)或式(VII)所示化合物的立体异构体、互变异构体、溶剂化物、药学上可接受的盐。本发明专利技术的化合物可特异性结合GAS41，并抑制GAS41的表达或活性，进而可抑制体内外的肿瘤细胞活性，其可有效预防和治疗癌症或肿瘤。防和治疗癌症或肿瘤。防和治疗癌症或肿瘤。

【技术实现步骤摘要】
靶向GAS41的化合物、GAS41抑制剂和药物组合物及其用途


[0001]本专利技术属于生物医药
，具体地，本专利技术涉及一种靶向GAS41的化合物、GAS41抑制剂和药物组合物及其用途。

技术介绍

[0002]GAS41(Glioma
‑
amplified sequence 41，神经胶质瘤扩增序列41)最早在人神经胶质瘤细胞中被发现，同时在80％的I级星型细胞瘤以及早期癌症细胞中都能够检测到该基因的过量表达，因此被认为是癌症发生的靶标基因。GAS41基因位于染色体12q13
‑
15区，其结构内含7个外显子。GAS41编码的蛋白质由227个氨基酸构成，其蛋白结构内包括N端的YEATS结构域和C端的coiled
‑
coil结构域。GAS41作为哺乳动物细胞中组蛋白乙酰转移酶Tip60和染色质重塑复合物SRCAP共有的亚基，对细胞的存活和生长起着非常关键的作用。组蛋白乙酰转移酶Tip60拥有至少16个亚基，它在DNA损伤修复、转录调控、染色质结构改变、细胞迁移、减数分裂以及肿瘤相关因子的相互作用和表达调控中均有着重要的功能。GAS41作为Tip60中较为重要的亚基，近年来也被报道与p53信号通路的调控密切有关。在细胞正常增殖的过程中，GAS41会锚定在p14ARF和p21基因的启动子区域，直接或间接通过招募一些转录因子来抑制这两个基因的表达，从而阻断p53信号通路。
[0003]GAS41是肿瘤的重要调控因子。根据15例耐药和11例敏感性卵巢癌患者的基因表达谱的对比结果，转录因子GAS41和TFEB1能够调控下游靶基因表达，表明GAS41和TFEB1转录因子对卵巢癌耐药性机制具有影响。siRNA技术将GAS41和TFEB1分别敲低(Knockdown)70％之后，卵巢癌细胞的药物敏感性恢复了20％～30％。siRNA将GAS41和TFEB1这两种转录因子同时敲低(Knockdown)之后，卵巢癌细胞则显示出35％的耐药性逆转。NuMA(核有丝分裂器蛋白)是一种核基质蛋白，在有丝分裂期间会参与纺锤体结构的形成，并且从相间核基质移动到纺锤体极。根据酵母双杂交技术的结果，GAS41与NuMA的C端coiled
‑
coil区域发生结合，表明NuMA和GAS41之间存在相互作用。GAS41的过量表达将导致神经胶质瘤细胞在有丝分裂过程中出现多级纺锤丝的现象，并且伴随有染色体不规则的排布，说明GAS41过表达是造成神经胶质瘤细胞核型异常的影响因素。GAS41作为癌细胞增殖和生存所必需的原癌基因，在人非小细胞肺癌(Nonsmall
‑
cell lung cancer，NSCLC)细胞中发生扩增，GAS41的转录水平在所有NSCLC亚型中都显著升高。软琼脂菌落形成实验证明GAS41的敲低对肺腺癌肿瘤细胞的增殖具有抑制作用。在小鼠移植瘤模型中，GAS41的缺失或突变可抑制肿瘤生长，野生型GAS41的异位表达则可以恢复GAS41缺失细胞的增殖和锚定非依赖性生长。GAS41被证明是可促进NSCLC(非小细胞肺癌)细胞中组蛋白H2A.Z沉积的组蛋白乙酰化阅读器。GAS41的耗竭或YEATS结构域与乙酰化组蛋白相互作用的破坏，会影响组蛋白变体H2A.Z与染色质的缔合，从而抑制癌细胞的体内外生长和存活。
[0004]GAS41是识别组蛋白乙酰化的阅读器。GAS41能够与在H3K27和H3K14位点上发生乙酰化的组蛋白H3结合，发挥了组蛋白乙酰化的“阅读器”功能，目前GAS41与乙酰化组蛋白H3K27ac的高分辨率冷冻EM结构已被公开，但目前靶向GAS41的抑制剂的报道较少。因此，继
续开发一种可靶向GAS41的小分子抑制剂。

技术实现思路

[0005]本专利技术旨在至少在一定程度上解决现有技术中存在的技术问题之一。为此，本专利技术提供了一种靶向GAS41的化合物，本专利技术的化合物可结合GAS41，或可进一步抑制GAS41的表达或活性，进而可抑制体内外的肿瘤细胞活性。
[0006]在本专利技术的一个方面，本专利技术提出了一种化合物，其为式(I)所示的化合物或式(I)所示化合物的立体异构体、互变异构体、溶剂化物、药学上可接受的盐：
[0007][0008]其中，环A为
[0009]Y1为
‑
C(O)
‑
NR
1a
R
1a
'或
[0010]R1为H、
‑
COOH、任选被一个或多个R6取代的
‑
C(O)
‑
NR
1a
R
1a
'、任选被一个或多个R6取代的
‑
C1‑
10
烷基、任选被一个或多个R6取代的
‑
C1‑
10
烷氧基、任选被一个或多个R6取代的
‑
C1‑
10
杂烷基、任选被一个或多个R6取代的
‑
C2‑
10
烯基、任选被一个或多个R6取代的
‑
C2‑
10
杂烯基、任选被一个或多个R6取代的
‑
C2‑
10
炔基或任选被一个或多个R6取代的
‑
C2‑
10
杂炔基；
[0011]R
1a
和R
1a
'各自独立地选自H、任选被一个或多个R6取代的
‑
C(O)
‑
OR
1a
、任选被一个或多个R7取代的
‑
C1‑
10
烷基、任选被一个或多个R7取代的
‑
C1‑
10
亚烷基
‑
R
1c
、任选被一个或多个R7取代的
‑
C1‑
10
烷氧基、任选被一个或多个R7取代的
‑
C1‑
10
亚烷氧基
‑
R
1c
、任选被一个或多个R7取代的
‑
C1‑
10
杂烷基、任选被一个或多个R7取代的
‑
C1‑
10
亚杂烷基
‑
R
1c
、任选被一个或多个R7取代的
‑
C1‑
10
烯基、任选被一个或多个R7取代的
‑
C1‑
10
亚烯基
‑
R
1c
、任选被一个或多个R7取代的芳环基、任选被一个或多个R7取代的杂芳基、任选被一个或多个R7取代的饱和或不饱和的4～10元环烷基或任选被一个或多个R7取代的饱和或不饱和的4～10元杂环烷基；或者N和R
1a
与R
1a
'一起连接形成饱和或不饱和的4～10元杂环烷基，含有R
1a...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种化合物，其为式(I)所示的化合物或式(I)所示化合物的立体异构体、互变异构体、溶剂化物、药学上可接受的盐：其中，环A为Y1为
‑
C(O)
‑
NR
1a
R
1a
'或R1为H、
‑
COOH、任选被一个或多个R6取代的
‑
C(O)
‑
NR
1a
R
1a
'、任选被一个或多个R6取代的
‑
C1‑
10
烷基、任选被一个或多个R6取代的
‑
C1‑
10
烷氧基、任选被一个或多个R6取代的
‑
C1‑
10
杂烷基、任选被一个或多个R6取代的
‑
C2‑
10
烯基、任选被一个或多个R6取代的
‑
C2‑
10
杂烯基、任选被一个或多个R6取代的
‑
C2‑
10
炔基或任选被一个或多个R6取代的
‑
C2‑
10
杂炔基；R
1a
和R
1a
'各自独立地选自H、任选被一个或多个R6取代的
‑
C(O)
‑
OR
1a
、任选被一个或多个R7取代的
‑
C1‑
10
烷基、任选被一个或多个R7取代的
‑
C1‑
10
亚烷基
‑
R
1c
、任选被一个或多个R7取代的
‑
C1‑
10
烷氧基、任选被一个或多个R7取代的
‑
C1‑
10
亚烷氧基
‑
R
1c
、任选被一个或多个R7取代的
‑
C1‑
10
杂烷基、任选被一个或多个R7取代的
‑
C1‑
10
亚杂烷基
‑
R
1c
、任选被一个或多个R7取代的
‑
C1‑
10
烯基、任选被一个或多个R7取代的
‑
C1‑
10
亚烯基
‑
R
1c
、任选被一个或多个R7取代的芳环基、任选被一个或多个R7取代的杂芳基、任选被一个或多个R7取代的饱和或不饱和的4～10元环烷基或任选被一个或多个R7取代的饱和或不饱和的4～10元杂环烷基；或者N和R
1a
与R
1a
'一起连接形成饱和或不饱和的4～10元杂环烷基，含有R
1a
和R
1a
'的4～10元杂环烷基任选被一个或多个R8取代；R
1b
为
‑
C(O)
‑
4～10元杂环烷基
‑
C(O)
‑
；R
1c
为
‑
OH、
‑
N(R
1d
)2、
‑
C(O)
‑
NR
1d
R
1d
'、
‑
C(O)
‑
OR
1d
、任选被一个或多个R9取代的5～10元芳环基、任选被一个或多个R9取代的5～10元杂芳基、任选被一个或多个R9取代的饱和或不饱和的4～10元环烷基或饱和任选被一个或多个R9取代的或不饱和的4～10元杂环烷基；R
1d
和R
1d
'各自独立地选自H、
‑
C1‑4烷基、
‑
C1‑4烷氧基或
‑
C1‑4卤烷基；R2、R2’
、R3和R3’
各自独立地为卤素、H、
‑
NO2、
‑
CN、
‑
C(O)
‑
R
2a
、
‑
C(O)
‑
OR
2a
、
‑
N(R
2b
)
‑
(CO)
n
‑
R
2a
、
‑
N(R
2b
)
‑
(CO)
n
‑
OR
2a
、
‑
N(R
2b
)
‑
(CO)
n
‑
NR
2a
R
2a
'、
‑
S(O)m
‑
C0‑
10
烷基、
‑
SO2NR
2a
R
2a
'、
‑
NR
2a
R
2a
'、任选被一个或多个R
10
取代的
‑
C1‑
10
烷氧基
‑
(CO)
n
‑
N(R
2b
)
‑
R
2a
、任选被一个或多个R
10
取代的
‑
C(O)
‑
C1‑
10
烷氧基、任选被一个或多个R
10
取代的
‑
C1‑
10
烷基、任选被一个或多个R
10
取代的
‑
C1‑
10
烷氧基、任选被一个或多个R
10
取代的
‑
C1‑
10
杂烷基、任选被一个或多个R
10
取代的
‑
C2‑
10
烯基、任选被一个或多个R
10
取代的
‑
C2‑
10
炔基、任选被一个或多个R
10
取代的4～10元环烷基、任选被一个或多个R
10
取代的4～10元杂环烷基、任选被一个或多个R
10
取代的5～10元芳环基或任选被一个或多个R
10
取代的5～10元杂芳基；R4、R4’
、R5和R5’
各自独立地为卤素、H、
‑
NO2、
‑
CN、
‑
C(O)
‑
R
2a
、
‑
C(O)
‑
OR
2a
、
‑
N(R
2b
)
‑
(CO)
n
‑
R
2a
、
‑
N(R
2b
)
‑
(CO)
n
‑
OR
2a
、
‑
N(R
2b
)
‑
(CO)
n
‑
NR
2a
R
2a
'、
‑
S(O)m
‑
C0‑
10
烷基、
‑
SO2NR
2a
R
2a
'、
‑
NR
2a
R
2a
'、任选被一个或多个R
12
取代的
‑
C1‑
10
烷氧基
‑
N(R
2b
)
‑
(CO)
n
‑
R
2a
、任选被一个或多个R
12
取代的
‑
C(O)
‑
C1‑
10
烷氧基、任选被一个或多个R
12
取代的
‑
C1‑
10
烷基、任选被一个或多个R
12
取代的
‑
C1‑
10
烷氧基、任选被一个或多个R
12
取代的
‑
C1‑
10
杂烷基、任选被一个或多个R
12
取代的
‑
C2‑
10
烯基、任选被一个或多个R
12
取代的
‑
C2‑
10
炔基、任选被一个或多个R
12
取代的4～10元环烷基、任选被一个或多个R
12
取代的4～10元杂环烷基、任选被一个或多个R
12
取代的5～10元芳环基或任选被一个或多个R
12
取代的5～10元杂芳基；各R
2a
和R
2a
'各自独立地选自H、
‑
OH、任选被一个或多个R7取代的
‑
C1‑6烷基、任选被一个或多个R7取代的
‑
C1‑6烷氧基、任选被一个或多个R7取代的
‑
C1‑6杂烷基、任选被一个或多个R7取代的饱和或不饱和的4～10元环烷基、任选被一个或多个R7取代的饱和或不饱和的4～10元杂环烷基、任选被一个或多个R7取代的5～10元芳环基或任选被一个或多个R8取代的5～10元杂芳基；n为1、2或3；m为0、1或2；Y2和Y2’
各自独立地为卤素、H、
‑
NO2、任选被一个或多个R
13
取代的
‑
C1‑
10
烷氧基、任选被一个或多个R
13
取代的
‑
C1‑
10
烷基、任选被一个或多个R
13
取代的饱和或不饱和的4～10元环烷基、任选被一个或多个R
13
取代的饱和或不饱和的4～7元杂环烷基、任选被一个或多个R
13
取代的5～10元芳环基或任选被一个或多个R
13
取代的5～10元杂芳基；或者，R4或R5与Y2及其相连的原子一起连接形成饱和或不饱和的4～7元杂环烷基和/或R4’
或R5’
与Y2’
及其相连的原子一起连接形成饱和或不饱和的4～7元杂环烷基；R6为卤素、
‑
OH、
‑
COOH、
‑
SH、
‑
NH2、
‑
NO2、
‑
CN或R7为卤素、
‑
OH、
‑
COOH、
‑
SH、
‑
NH2、
‑
NO2、
‑
CN、
‑
C1‑4烷基、
‑
C1‑4烷氧基、饱和或不饱和的4～7元环烷基或饱和或不饱和的4～7元杂环烷基；R8为卤素、
‑
OH、
‑
C(O)
‑
R
11
、
‑
SH、
‑
NH2、
‑
NO2、
‑
CN、
‑
C1‑4烷基、
‑
C1‑4烷氧基、
‑
C1‑4杂烷基、饱和或不饱和的4～7元环烷基或饱和或不饱和的4～7元杂环烷基；R9为卤素、
‑
OH、
‑
COOH、
‑
SH、
‑
NH2、
‑
NO2、
‑
CN、
‑
C1‑4烷基、
‑
C1‑4烷氧基或
‑
C1‑4卤烷基；R
10
为卤素、
‑
OH、
‑
COOH、
‑
SH、
‑
NH2、
‑
NO2、
‑
CN、
‑
C1‑4烷基、
‑
C1‑4烷氧基、
‑
C1‑4卤烷基、
‑
C1‑4杂烷基、饱和或不饱和的4～10元环烷基、饱和或不饱和的4～10元杂环烷基、5～10元芳环基或5～10元杂芳基；R
11
为H、
‑
OH、饱和或不饱和的4～7元环烷基或饱和或不饱和的4～7元杂环烷基；R
12
为卤素、
‑
OH、
‑
COOH、
‑
SH、
‑
NH2、
‑
NO2、
‑
CN、
‑
C1‑4烷基、
‑
C1‑4烷氧基、
‑
C1‑4卤烷基、
‑
C1‑4杂
烷基、饱和或不饱和的4～10元环烷基、饱和或不饱和的4～10元杂环烷基、5～10元芳环基或5～10元杂芳基；R
13
为卤素、
‑
OH、
‑
COOH、
‑
SH、
‑
NH2、
‑
NO2、
‑
CN、
‑
S(O)2‑
C1‑4烷基、
‑
C1‑6烷基、
‑
C1‑6烷氧基、
‑
C1‑6卤烷基、
‑
C1‑6杂烷基、饱和或不饱和的4～10元环烷基、饱和或不饱和的4～10元杂环烷基、5～10元芳环基或5～10元杂芳基；X1和X1’
各自独立地为S或O；X2和X3各自独立地为C或N。2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物为式(II)所示的化合物或式(II)所示化合物的立体异构体、互变异构体、溶剂化物、药学上可接受的盐：其中，R1为H、
‑
COOH、任选被一个或多个R6取代的
‑
C(O)
‑
OR
1a
、任选被一个或多个R6取代的
‑
C(O)
‑
NR
1a
R
1a
'、任选被一个或多个R6取代的
‑
C1‑
10
烷基、任选被一个或多个R6取代的
‑
C1‑
10
烷氧基、任选被一个或多个R6取代的
‑
C1‑
10
杂烷基、任选被一个或多个R6取代的
‑
C2‑
10
烯基、任选被一个或多个R6取代的
‑
C2‑
10
杂烯基、任选被一个或多个R6取代的
‑
C2‑
10
炔基或任选被一个或多个R6取代的
‑
C2‑
10
杂炔基；R
1a
和R
1a
'各自独立地选自H、任选被一个或多个R7取代的
‑
C1‑
10
烷基、任选被一个或多个R7取代的
‑
C1‑
10
亚烷基
‑
R
1c
、任选被一个或多个R7取代的
‑
C1‑
10
烷氧基、任选被一个或多个R7取代的
‑
C1‑
10
亚烷氧基
‑
R
1c
、任选被一个或多个R7取代的
‑
C1‑
10
杂烷基、任选被一个或多个R7取代的
‑
C1‑
10
亚杂烷基
‑
R
1c
、任选被一个或多个R7取代的
‑
C1‑
10
烯基、任选被一个或多个R7取代的
‑
C1‑
10
亚烯基
‑
R
1c
、任选被一个或多个R7取代的芳环基、任选被一个或多个R7取代的杂芳基、任选被一个或多个R7取代的饱和或不饱和的4～10元环烷基或任选被一个或多个R7取代的饱和或不饱和的4～10元杂环烷基；或者N和R
1a
与R
1a
'一起连接形成饱和或不饱和的4～10元杂环烷基，含有R
1a
和R
1a
'的4～10元杂环烷基任选被一个或多个R8取代；R
1b
为
‑
C(O)
‑
4～10元杂环烷基
‑
C(O)
‑
；R
1c
为
‑
OH、
‑
N(R
1d
)2、
‑
C(O)
‑
NR
1d
R
1d
'、
‑
C(O)
‑
OR
1d
、任选被一个或多个R9取代的5～10元芳环基、任选被一个或多个R9取代的5～10元杂芳基、任选被一个或多个R9取代的饱和或不饱和的4～10元环烷基或饱和任选被一个或多个R9取代的或不饱和的4～10元杂环烷基；R
1d
和R
1d
'各自独立地选自H、
‑
C1‑4烷基、
‑
C1‑4烷氧基或
‑
C1‑4卤烷基；R2、R2’
、R3和R3’
各自独立地为卤素、H、
‑
NO2、
‑
CN、
‑
C(O)
‑
R
2a
、
‑
C(O)
‑
OR
2a
、
‑
N(R
2b
)
‑
(CO)
n
‑
R
2a
、
‑
N(R
2b
)
‑
(CO)
n
‑
OR
2a
、
‑
N(R
2b
)
‑
(CO)
n
‑
NR
2a
R
2a
'、
‑
S(O)m
‑
C0‑
10
烷基、
‑
SO2NR
2a
R
2a
'、
‑
NR
2a
R
2a
'、任选被一个或多个R
10
取代的
‑
C1‑
10
烷氧基
‑
(CO)
n
‑
N(R
2b
)
‑
R
2a
、任选被一个或多个R
10
取代的
‑
C(O)
‑
C1‑
10
烷氧基、任选被一个或多个R
10
取代的
‑
C1‑
10
烷基、任选被一个或多个R
10
取代的
‑
C1‑
10
烷氧基、任选被一个或多个R
10
取代的
‑
C1‑
10
杂烷基、任选被一个或多个R
10
取代的
‑
C2‑
10
烯基、任选被一个或多个R
10
取代的
‑
C2‑
10
炔基、任选被一个或多个R
10
取代的4～10元环烷基、任选被一个或多个R
10
取代的4～10元杂环烷基、任选被一个或多个R
10
取代的5～10元芳环基或任选被一个或多个R
10
取代的5～10元杂芳基；R4、R4’
、R5和R5’
各自独立地为卤素、H、
‑
NO2、
‑
CN、
‑
C(O)
‑
R
2a
、
‑
C(O)
‑
OR
2a
、
‑
N(R
2b
)
‑
(CO)
n
‑
R
2a
、
‑
N(R
2b
)
‑
(CO)
n
‑
OR
2a
、
‑
N(R
2b
)
‑
(CO)
n
‑
NR
2a
R
2a
'、
‑
S(O)m
‑
C0‑
10
烷基、
‑
SO2NR
2a
R
2a
'、
‑
NR
2a
R
2a
'、任选被一个或多个R
12
取代的
‑
C1‑
10
烷氧基
‑
N(R
2b
)
‑
(CO)
n
‑
R
2a
、任选被一个或多个R
12
取代的
‑
C(O)
‑
C1‑
10
烷氧基、任选被一个或多个R
12
取代的
‑
C1‑
10
烷基、任选被一个或多个R
12
取代的
‑
C1‑
10
烷氧基、任选被一个或多个R
12
取代的
‑
C1‑
10
杂烷基、任选被一个或多个R
12
取代的
‑
C2‑
10
烯基、任选被一个或多个R
12
取代的
‑
C2‑
10
炔基、任选被一个或多个R
12
取代的4～10元环烷基、任选被一个或多个R
12
取代的4～10元杂环烷基、任选被一个或多个R
12
取代的5～10元芳环基或任选被一个或多个R
12
取代的5～10元杂芳基；R
2a
和R
2a
'各自独立地选自H、
‑
OH、任选被一个或多个R7取代的
‑
C1‑6烷基、任选被一个或多个R7取代的
‑
C1‑6烷氧基、任选被一个或多个R7取代的
‑
C1‑6杂烷基、任选被一个或多个R7取代的饱和或不饱和的4～10元环烷基、任选被一个或多个R7取代的饱和或不饱和的4～10元杂环烷基、任选被一个或多个R7取代的5～10元芳环基或任选被一个或多个R8取代的5～10元杂芳基；n为1、2或3；m为0、1或2；Y2和Y2’
各自独立地为卤素、H、
‑
NO2、任选被一个或多个R
13
取代的
‑
C1‑
10
烷氧基、任选被一个或多个R
13
取代的
‑
C1‑
10
烷基、任选被一个或多个R
13
取代的饱和或不饱和的4～10元环烷基、任选被一个或多个R
13...

【专利技术属性】
技术研发人员：何伟，刘昊，
申请(专利权)人：清华大学，
类型：发明
国别省市：