药物组合的医药用途制造技术

本发明专利技术涉及一种化合物I

【技术实现步骤摘要】
药物组合的医药用途


[0001]本专利技术涉及一种化合物I
A
和化合物I
B
形成的药物组合的医药用途。

技术介绍

[0002]靶向细胞衰老是近几年发展的抗肿瘤新策略，其机制是利用药物诱导细胞衰老及周期阻滞，抑制肿瘤增殖活性(Nat Rev Nephrol.2017,13,77
‑
89.)。然而，药物诱导肿瘤细胞衰老的同时，也赋予它们独特的干细胞特性，一旦这些幸存细胞突破衰老障碍，那么较少数量就可快速复发，这也是限制靶向衰老抗肿瘤策略发展的主要掣肘。例如：周期蛋白p53突变小鼠在给予阿霉素后，肿瘤复发趋势明显放缓，而由p53介导的衰老肿瘤细胞却表现出顽固抵御阿霉素杀伤的能力，并加速肿瘤的复发(PLoS Biol,2008,6,2853
‑
2868.)；临床数据也表明周期阻滞药物或附带促衰老活性的化疗药物具有更高的肿瘤耐药和复发风险(Cell.1997,88,593
‑
602.)。因此，同时达到诱导癌细胞衰老抗肿瘤和清除幸存衰老肿瘤细胞防耐药和复发的双重目标，有望完善当前靶向衰老抗肿瘤策略的应用瓶颈(Trends Cell Biol.2018,28,723
‑
737.)。
[0003]清除幸存衰老肿瘤细胞的前提是识别该类细胞，多种衰老标志物的动态变化被用于识别衰老细胞，例如：周期阻滞蛋白p53、p21，β
‑
半乳糖苷酶(SA
‑
β
‑
gal)等衰老相关标志物。依据这些标志物构建的筛选模型，一些具有衰老清除功能的小分子被陆续发现，如Bcl
‑
2抑制剂和SA
‑
β
‑
gal激活的抗肿瘤前药。但总体而言，目前对于靶向衰老抗肿瘤策略的改良仍处于实验室研发阶段，相关文献和公开专利较少，几个关键问题亟待解决，包括：已报道的特异性衰老诱导剂数量较少，且促衰老选择性较差(无差别诱导正常细胞衰老)；衰老肿瘤细胞清除剂的结构多样性不足，特异性不强(无差别清除非衰老细胞)；靶向衰老的双药联用研究鲜有报道等。很明显，发现高选择性衰老诱导剂和特异性衰老清除剂的双药组合策略是突破当前靶向衰老抗肿瘤策略众多掣肘的重要前提(Trends Cell Biol.2018,28,723
‑
737.)，但目前针对靶向衰老抗肿瘤的组合策略研究较少(Aging Cell.2020,19,e13142；EMBO Mol Med.2018,10,e9355)，相关专利似乎鲜有被检索到。
[0004]Neddylation修饰是一类新型蛋白翻译后修饰途径，因其修饰过程是类泛素子Nedd8在多酶参与催化下，对相关底物进行修饰发挥生理功能。其中，cullins蛋白家族(主要亚基为cullin1、2、3、4a/b、5、7)不仅是neddylation修饰通路的主要调控底物，也是CRL(Cullin
‑
RING ligases)泛素连接酶家族的重要骨架蛋白之一。多项研究业已证明，灭活neddylation可阻断cullins家族的修饰，进而调控多种周期相关蛋白发生积聚(如：p21、p27等)，特异性诱导多类型肿瘤细胞发生凋亡、周期阻滞和衰老，达到多途径、高效杀伤肿瘤的目的。千禧制药的氨基磺酰酯类共价抑制剂MLN4924是研究最为深入的特异性neddylation抑制剂(已进入临床II/III期，IC
50
＝19nM)。

技术实现思路

[0005]本专利技术所要解决的技术问题是提供一类新型抗肿瘤药物组合
‑‑
靶向衰老抗肿瘤
双药组合的医药用途，通过同时选择性诱导肿瘤衰老和选择性清除衰老肿瘤的抗肿瘤治疗作用，更高效低副作用的治疗癌症患者。
[0006]本专利技术基于发现neddylation特异性抑制剂MLN4924能在neddylation修饰高表达的肿瘤细胞中高表达β
‑
半乳糖苷酶，并选择性诱导这类细胞发生衰老。
[0007]本专利技术筛选了MLN4924的协同抗肿瘤药物，发现核苷类抗代谢药物和AKT抑制剂类抗肿瘤药物表现出协同抗肿瘤效果，其中VEGFR2抑制剂利尼伐尼(英文缩略名：Lin)和核苷类抗代谢药物吉西他滨(英文缩略名：Gem)的协同抗瘤效果最佳，其中，“协同”一词是指在本专利技术使用剂量下，用本专利技术的方法和药物组合到达的效果大于分别使用上述剂量的上述抑制剂所达到的效果总和。
[0008]本专利技术合成了利尼伐尼(Lin)和吉西他滨(Gem)的β
‑
半乳糖苷酶激活前药，这些前药没有等剂量下原药的体内外抗肿瘤活性。
[0009]本专利技术直接利用衰老诱导剂和衰老清除剂组合开展治疗虽已被他人报道，但这种组合对正常细胞也有较大杀伤活性和潜在叠加毒性，因此较少用于肿瘤病症的治疗。本专利技术利用MLN4924作为促衰老剂，联合β
‑
半乳糖苷酶激活前药组成双药抗肿瘤系统，不仅扩宽了衰老诱导剂和衰老清除剂组合在肿瘤治疗中的应用，降低了治疗副作用，且具有协同抗肿瘤效果。
[0010]本专利技术通过轮流、交替或依次给药的方法达到联合抗肿瘤。
[0011]具体地，根据实施例，本专利技术提供了化合物I
A
和化合物I
B
形成的药物组合在制备治疗肺癌、肝癌、胃癌、食管癌、乳腺癌、肠癌，或者与neddylation通路异常高表达相关的肿瘤的药物中的用途，化合物I
A
和化合物I
B
形成药物组合，将足以达到疗效量的化合物I
A
和化合物I
B
依次或同时给药，且化合物I
A
和化合物I
B
含有药学上可接受的稀释剂或载体，其中：化合物I
A
为类泛素化neddylation修饰小分子抑制剂；化合物I
B
为可被半乳糖苷酶激活的抗肿瘤药物前药。
[0012]根据一个实施例，本专利技术前述医药用途中，化合物I
A
为氨基磺酸[(1S,2S,4R)
‑4‑
[4
‑
[[(1S)
‑
2,3
‑
二氢
‑
1H
‑
茚
‑1‑
基]氨基]‑
7H
‑
吡咯并[2,3
‑
D]嘧啶
‑7‑
基]‑2‑
羟基环戊基]甲基酯，又称为MLN4924，或Pevonedistat，CAS编号为905579
‑
51
‑
3。
[0013]根据一个实施例，本专利技术前述医药用途中，化合物I
B
为[4
’‑
(四乙酰基
‑
β
‑
D
‑
半乳糖苷基)
‑2’‑
硝基苯甲]酯酰胺基本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.化合物I
A
和化合物I
B
形成的药物组合在制备治疗肺癌、肝癌、胃癌、食管癌、乳腺癌、肠癌，或者与neddylation通路异常高表达相关的肿瘤的药物中的用途，所述化合物I
A
为类泛素化neddylation修饰小分子抑制剂，所述化合物I
B
为可被半乳糖苷酶激活的抗肿瘤药物前药。2.根据权利要求1所述的用途，其特征是，将足以达到疗效量的化合物I
A
和化合物I
B
依次或同时给药。3.根据权利要求2所述的用途，其特征是，化合物I
A
为氨基磺酸[(1S,2S,4R)
‑4‑
[4
‑
[[(1S)
‑
2,3
‑
二氢
‑
1H
‑
茚
‑1‑
基]氨基]
‑
7H
‑
吡咯并[2,3
‑
D]嘧啶
‑7‑
基]
‑2‑
羟基环戊基]甲基酯，又称为MLN4924，或Pevonedistat，CAS编号为905579
‑
51
‑
3。4.根据权利要求2所述的用途，其特征是，化合物I
B
为[4
’‑
(四乙酰基
‑
β
‑
D
‑
半乳糖苷基)
‑2’‑
硝基苯甲]酯酰胺基
‑
N
‑
[4
‑
(3
‑
氨基
‑
1H
‑
吲唑
‑4‑
基)苯基]
‑
N'
‑
(2
‑
氟
‑5‑
甲基苯基)脲，又称为利尼伐尼的β
‑
半乳糖苷修饰前药；或[4
’‑
(β
‑
D
‑
半乳糖苷基)
‑2’‑
硝基苯甲]酯酰胺基
‑1‑
(3,3
‑
二氟
‑4‑
...

【专利技术属性】
技术研发人员：贾立军，倪帅帅，
申请(专利权)人：上海中医药大学附属龙华医院，
类型：发明
国别省市：