【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】swelling)。
[0007]眼的解剖学和生理学是人体中最复杂和独特的系统之一。流泪、通过鼻泪系统的有效引流、内外血视网膜屏障、角膜的不透性以及其他非角膜结构无法吸收化合物使得眼极其不受外来物质的影响。表面施用最常以滴眼剂、软膏剂、凝胶剂或乳剂的形式应用于治疗前段(anterior segment)疾病。对于大多数表面应用的药物，作用部位通常是角膜、结膜、巩膜和其他前段组织例如虹膜和睫状体(前葡萄膜)的不同层。在施用之后，角膜前因素和解剖屏障对表面制剂的生物利用度产生负面影响。角膜前因素包括溶液引流、眨眼、泪膜、泪翻(tear turn over)和诱导流泪。考虑到所有角膜前因素，与吸收膜的接触时间短，这是小于5％的施加剂量到达眼内组织的主要原因。角膜是限制外源性物质进入到眼中并保护眼组织的机械屏障。角膜被认为是用于眼部药物递送的主要障碍。角膜主要可分成上皮、基质和内皮。基质的高度水合结构对亲脂性药物的渗透构成了显著障碍。
[0008]通过眼吸收药物有两种主要途径：角膜和非角膜。在角膜途径中，药物从角膜前区域通过角膜至房水，然后至眼内组织。角膜途径是小的和亲脂性药物优选的主要途径。角膜途径中的吸收受其水溶性、分子大小、电荷和电离程度的影响。非角膜途径也从角膜前区域开始，继续在结膜和巩膜中，在血管中，然后也到达眼内组织(通过结膜的非角膜吸收)。非角膜结膜和巩膜途径是大的和更亲水的药物所优选的。角膜由三个主要层组成，但上皮和基质显示出用于眼用药物递送最决定性的屏障。
[0009]标准的眼科治疗，例如使用表面应用类固醇旨在控制眼中的炎性...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.制剂，其包含：霉酚酸(MPA)或者其可药用盐或可药用衍生物；以及至少一种选自防腐剂、螯合剂、缓冲剂、pH调节剂、增稠剂、黏度增强剂或黏度调节剂、抗氧化剂、张力调节剂、表面活性剂、保湿剂、溶剂或助溶剂、乳化剂、助乳化剂、软膏基质、靶向剂、聚合物、润湿剂、润滑剂、助悬剂和治疗剂的组分，其中所述制剂为眼用制剂。2.如权利要求1所述的眼用制剂，其中所述可药用衍生物为霉酚酸的酯或类似物。3.如权利要求1所述的眼用制剂，其中所述可药用衍生物为霉酚酸吗啉乙酯(MMF)或其类似物。4.如权利要求1所述的眼用制剂，其中所述可药用盐选自霉酚酸钠(MPS)、霉酚酸吗啉乙酯盐酸盐(MMF.HCl)、霉酚酸二
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三(羟甲基)氨基甲烷(Tris)盐、霉酚酸葡甲胺盐、三乙醇胺霉酚酸或霉酚酸三乙醇胺盐、三乙胺霉酚酸或霉酚酸三乙胺盐、霉酚酸吗啉乙酯的透明质酸盐、及其组合。5.如权利要求1所述的眼用制剂，其中所述可药用盐是霉酚酸钠(MPS)或霉酚酸吗啉乙酯盐酸盐(MMF.HCl)。6.如权利要求1所述的眼用制剂，其中所述霉酚酸(MPA)或者其可药用盐或可药用衍生物的颗粒尺寸为约10nm至100μm，优选约25μm或小于25μm。7.如权利要求1所述的眼用制剂，其中所述制剂为软膏剂制剂。8.如权利要求7所述的眼用制剂，其中所述制剂为包含霉酚酸吗啉乙酯盐酸盐(MMF.HCl)的软膏剂制剂。9.如权利要求1所述的眼用制剂，其中所述制剂是混悬剂制剂。10.如权利要求9所述的眼用制剂，其中所述制剂是pH为4至7的混悬剂制剂。11.如权利要求9所述的眼用制剂，其中所述制剂是pH为5至6的混悬剂制剂。12.如权利要求9所述的眼用制剂，其中所述制剂是包含霉酚酸钠(MPS)的混悬剂制剂。13.如权利要求1所述的眼用制剂，其中所述制剂是可注射制剂。14.如权利要求1所述的眼用制剂，其中所述制剂是pH范围为4至8的表面制剂，并且所述制剂稳定超过3个月。15.如前述权利要求中任一项所述的眼用制剂，其中所述可药用衍生物选自：具有以下结构的化合物1：具有以下结构的化合物2：具有以下结构的化合物3：
具有以下结构的化合物4：具有以下结构的化合物5：具有以下结构的化合物6：具有以下结构的化合物7：具有以下结构的化合物8：和具有以下结构的化合物9：16.如权利要求1所述的眼用制剂，其中所述防腐剂选自硼酸、苯扎氯铵、苄索氯铵、苯并十二溴化铵、氯化十六烷基吡啶氯丁醇、硫柳汞、硝酸苯汞、乙酸苯汞、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酸丁酯、苯乙醇、苯甲酸钠、丙酸钠、山梨酸、山梨酸钠、硼酸钠、过硼酸钠、及其组合。
17.如权利要求1所述的眼用制剂，其中所述制剂不包含任何防腐剂。18.如权利要求1所述的眼用制剂，其中所述螯合剂选自乙二胺四乙酸(EDTA)、依地酸二钠(EDTA二钠盐)、依地酸钠(EDTA四钠盐)、EDTA钠、及其组合。19.如权利要求1所述的眼用制剂，其中所述缓冲剂或所述pH调节剂选自乙酸、硼酸、无水柠檬酸、柠檬酸一水合物、盐酸、磷酸、磷酸二氢钾、乙酸钠、无水乙酸钠、碳酸钠、碳酸钠一水合物、氢氧化钠、磷酸钠、磷酸钠(七水合物)、磷酸氢二钠、磷酸氢二钠(无水)、磷酸氢二钠(二水合物)、磷酸氢二钠(十二水合物)、磷酸二氢钠、磷酸二氢钠(无水)、磷酸二氢钠(二水合物)、磷酸二氢钠(一水合物)、硫酸、柠檬酸三钠二水合物、氨丁三醇、及其组合。20.如权利要求1所述的眼用制剂，其中所述增稠剂、所述黏度调节剂或所述黏度增强剂选自丙烯酸聚合物(卡波普)、葡聚糖40(分子量为40,000道尔顿)、葡聚糖70(分子量为70,000道尔顿)、明胶、甘油、羧甲基纤维素(CMC)、羟乙基纤维素(HEC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、甲基纤维素、乙基纤维素、聚乙二醇(PEG)、泊洛沙姆407、聚山梨醇酯80、丙二醇、聚乙烯醇(PVA)、聚乙烯吡咯烷酮(聚维酮)、聚维酮K30、聚维酮K90、卡波姆940、卡波姆共聚物A型(烯丙基季戊四醇交联)、卡波姆共聚物B型(烯丙基季戊四醇交联)、卡波姆均聚物B型(烯丙基季戊四醇交联)、卡波姆均聚物B型(烯丙基蔗糖交联)、丙烯酸与疏水性丙烯酸C10
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30烷基酯共聚单体的交联共聚物、羧甲基纤维素钠、交聚维酮、葡聚糖、瓜尔豆胶、羟丙基纤维素(HPC)、羟甲基纤维素(HMC)、羟甲基纤维素(2000mPa.S，1％时)、羟甲基纤维素(4000mPa.S，1％时)、羟丙甲纤维素、羟丙甲纤维素2906(4000mPa.S)、羟丙甲纤维素2910(15000mPa.S)、羟丙甲纤维素2910(3mPa.S)、羟丙甲纤维素2910(5mPa.S)、聚卡波非、黄原胶、透明质酸钠、及其组合。21.如权利要求1所述的眼用制剂，其中所述抗氧化剂选自α
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生育酚、EDTA、硫酸盐、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、硫酸钠(无水)、硫代硫酸钠、硫代亚硫酸钠、硫柳汞、硫脲、及其组合。22.如权利要求1所述的眼用制剂，其中所述张力调节剂选自右旋糖、甘油、氯化钾、丙二醇、氯化钠、氯化钙、氯化镁、甘露醇、及其组合。23.如权利要求1所述的眼用制剂，其中所述表面活性剂选自非离子型表面活性剂、两性表面活性剂、阴离子型表面活性剂、阳离子型表面活性剂、及其组合。24.如权利要求1所述的眼用制剂，其中所述表面活性剂选自聚氧乙烯(POE)
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聚氧丙烯(POP)嵌段共聚物、泊洛沙姆407、泊洛沙姆235、泊洛沙姆188、乙二胺POE
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POP嵌段共聚物加合物、泊洛沙胺、POE脱水山梨醇脂肪酸酯、聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯60、聚山梨醇酯65、聚山梨醇酯80、POE氢化蓖麻油、POE(5)氢化蓖麻油、POE(10)硬化蓖麻油、POE(20)硬化蓖麻油、POE(40)硬化蓖麻油、POE(50)硬化蓖麻油、POE(60)硬化蓖麻油、POE(100)硬化蓖麻油、POE蓖麻油、POE(3)蓖麻油、POE(10)蓖麻油、POE(35)蓖麻油、POE(40)蓖麻油、聚氧乙烯40氢化蓖麻油、POE烷基醚、聚氧乙烯(9)月桂基醚、聚氧乙烯(20)、聚氧丙烯(4)、十六醚、POE烷基苯基醚、POE(10)壬基苯基醚、聚氧乙烯硬脂酸酯、聚氧乙烯40硬脂酸酯、聚氧二乙基蓖麻油、聚氧乙烯
‑
35蓖麻油、克列莫佛、甘氨酸型两性表面活性剂、烷基二氨基乙基甘氨酸、烷基聚氨基乙基甘氨酸、甜菜碱型两性表面活性剂、月桂基二甲基氨基乙酸甜菜碱、咪唑啉甜菜碱、季铵盐、烷基叔铵盐、苯扎氯铵、苄索氯铵、聚氯铵、双胍化合物、聚六亚甲基双胍盐酸盐、烷基苯磺酸钠、泰洛沙泊、泊洛沙姆407、吐温20、及其组合。
25.如权利要求1所述的眼用制剂，其中所述保湿剂选自甘油、透明质酸、山梨醇、尿素、α羟基酸、糖、乳酸、聚乙二醇(PEG)、PEG
‑
4、PEG
‑
8、丙二醇、三乙酸甘油酯、氯化锂、多元醇、山梨醇、木糖醇、麦芽糖醇、聚葡萄糖、皂树皮，己二酸、乳酸、油酸、硬脂酸、异硬脂酸、肉豆蔻酸和亚油酸的十六烷基酯、肉豆蔻酯、异癸酯和异丙酯，异硬脂酰
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乳酸钠、辛基乳酸钠、水解蛋白、胶原来源的蛋白、芦荟凝胶、乙酰胺单乙醇酰胺(MEA)、吡咯烷酮羧酸钠、L
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脯氨酸、胍、吡咯烷酮、乙酰氨基丙基氯化铵、硬脂酰乳酸钙、壳聚糖吡咯烷酮羧酸(PCA)、乳酸二甘油酯、水解丝的乙酯、脂肪季胺氯化物复合物、甘油聚醚
‑
7、甘油聚醚
‑
12、甘油聚醚
‑
26、甘油聚醚
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4.5乳酸酯、二甘油、聚甘油、水解纤连蛋白、乳酰胺MEA、乳酰胺N
‑
(2
‑
羟基醚基)、甘露醇、甲基葡萄糖聚醚
‑
10、甲基葡萄糖聚醚
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20、泛醇、吡咯烷酮羧酸(PCA)、甲基硅烷醇PCA、聚氨基糖缩合物、季铵盐
‑
22、海盐、己酰乳酸钠、透明质酸钠、异硬脂酰乳酸钠、乳酸钠、月桂酰乳酸钠、PCA钠、聚谷氨酸钠、硬脂酰乳酸钠、可溶性胶原、脱水山梨醇月桂酸酯、脱水山梨醇油酸酯、脱水山梨醇倍半异硬脂酸酯、脱水山梨醇硬脂酸酯、鞘脂、TEA
‑
PCA(5
‑
氧代
‑
DL
‑
脯氨酸，与2,2
’
,2
”‑
次氮基三乙醇的化合物)、乙二醇、二乙二醇、三乙二醇、二丙二醇、1,3
‑
丁二醇、1,4
‑
丁二醇、甘油、二甘油、聚甘油、甘油环氧乙烷(EO)和环氧丙烷(PO)加合物、糖醇EO和PO加合物、EO或PO与单糖例如半乳糖和果糖的加合物、EO或PO与多糖例如麦芽糖和乳糖的加合物、吡咯烷酮羧酸钠、聚氧乙烯甲基糖苷、己二醇、麦芽糖、D
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甘露醇、麸质、葡萄糖、果糖、乳糖、硫酸软骨素钠、磷酸腺苷钠、没食子酸盐、吡咯烷酮碳酸盐、葡糖胺、环糊精、α羟基酸、2
‑
甲基
‑
1,3
‑
丙二醇、及其组合。26.如权利要求1所述的眼用制剂，其中所述溶剂或助溶剂选自水、醇、甘油、丙二醇、丙二醇二乙酸酯、聚丙二醇、山梨醇、及其组合。27.如权利要求1所述的眼用制剂，其中所述乳化剂或所述助乳化剂选自基于有机硅的乳化剂、聚乙二醇乳化剂、聚硅氧烷乳化剂、糖苷乳化剂、基于丙烯酸的乳化剂、及其组合。28.如权利要求1所述的眼用制剂，其中所述乳化剂或所述助乳化剂选自聚山梨醇酯、卡波姆、蓖麻油、乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、聚乙二醇、1,3
‑
丁二醇、二甲基甲酰胺、月桂基硫酸钠、多库酯钠、胆固醇、胆固醇酯、牛磺胆酸、磷脂酰胆碱、油、棉籽油、花生油、玉米胚芽油、橄榄油、蓖麻油、芝麻油、甘油、四氢糠醇、脱水山梨醇的脂肪酸酯、鲸蜡醇、单硬脂酸甘油酯、壬苯醇醚
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9、辛苯昔醇
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40、泊洛沙姆188、泊洛沙姆407、聚乙二醇400、聚乙二醇8000、聚氧乙烯35蓖麻油、聚氧乙烯40氢化蓖麻油、聚氧乙烯15羟基硬脂酸酯、聚氧乙烯40硬脂酸酯、聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯80、泰洛沙泊、TEA/K硬脂酸(硬脂酸三乙醇胺/硬脂酸钾)、月桂基硬脂酸钠、鲸蜡硬脂醇硫酸酯钠、蜂蜡/硼砂、二硬脂酸甘油酯、PEG(聚乙二醇)
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100硬脂酸酯、聚山梨醇酯20、硬脂醇聚醚2、硬脂醇聚醚20、二硬脂基二甲基氯化铵、苯扎氯铵、司吡氯铵、丙烯酸酯/丙烯酸C10
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30烷基酯交联聚合物、聚丙烯酰胺、聚季铵盐
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37、二辛酸酯/二癸酸酯、PPG
‑
1十三烷醇聚醚
‑
6、烷基改性聚二甲基硅氧烷共聚醇、聚甘油酯、乙氧基化二脂肪酸酯、离子型聚山梨醇酯表面活性剂、壬基酚聚乙二醇醚、烷基酚
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羟基聚氧乙烯、聚(氧
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1,2
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乙烷二基)、α
‑
(4
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壬基酚)
‑
ω
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羟基
‑
、支链的、壬基酚聚乙二醇醚混合物、苯氧基聚乙氧基乙醇或其聚合物、十二烷基硫酸钠、及其组合。29.如权利要求1所述的眼用制剂，其中所述软膏基质选自轻质液体石蜡、白软石蜡、矿脂、羊毛脂、羊毛脂醇、氯丁醇、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、及其组合。
30.权利要求29所述的眼用制剂，其中所述矿脂具有基于矿脂总组合物的5％至80％浓度的微晶蜡。31.权利要求29所述的眼用制剂，其中所述矿脂具有基于矿脂总组合物的20％至60％浓度的微晶蜡。32.如权利要求1所述的眼用制剂，其中所述靶向剂选自双十二烷基二甲基溴化铵、硬脂胺、N
‑
[1
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(2,3
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二油酰氧基)丙基]
‑
N,N,N
‑
三甲基氯化铵、及其组合。33.如权利要求1所述的眼用制剂，其中所述聚合物选自聚(丙交酯)、聚(丙交酯乙交酯)、聚(乙交酯)、聚(己内酯)、聚(酰胺)、聚(酸酐)、聚(氨基酸)、聚(酯)、聚(氰基丙烯酸酯)、聚(膦嗪)、聚(磷酸酯)、聚(酯酰胺)、聚(二氧环己酮)、聚(缩醛)、聚(cetal)、聚(碳酸酯)、聚(原碳酸酯)、可降解聚(氨基甲酸酯)、甲壳质、壳聚糖、聚(羟基丁酸酯)、聚(羟基戊酸酯)、聚(马来酸)、聚(亚烷基草酸酯)、聚(亚烷基琥珀酸酯)、聚(羟基丁酸酯
‑
共羟基戊酸酯)、其共聚物、三元共聚物或氧化纤维素、聚(e
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己内酯)(PCL)、甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸酯、丙烯酸酯、聚(甲基丙烯酸烷基酯)、聚(甲基丙烯酸甲酯)、藻酸钠、壳聚糖、及其组合。34.如权利要求1所述的眼用制剂，其中所述润湿剂选自亲水性聚合物、聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯80、泊洛沙姆282、泰洛沙泊、基于纤维素的聚合物、HPMC、CMC、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙烯醇(PVA)、及其组合。35.如权利要求1所述的眼用制剂，其中所述润滑剂选自非基于磷脂的试剂、基于磷脂的试剂、矿脂、矿物油、丙二醇、乙二醇、聚乙二醇、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羧甲基纤维素(CMC)、羟丙基纤维素、葡聚糖、葡聚糖70、水溶性蛋白质、明胶、乙烯基聚合物、聚乙烯醇(PVA)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚维酮、卡波姆、卡波姆934P、卡波姆941、卡波姆940、卡波姆974P、维生素E、及其组合。36.如权利要求1所述的眼用制剂，其中所述助悬剂选自pH非依赖性聚合物、pH依赖性聚合物、及其组合。37.如权利要求1所述的眼用制剂，其中所述治疗剂选自抗细菌剂、抗真菌剂、抗病毒剂、抗棘阿米...
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