去泛素化酶OTUD6B及ATRA用于食管鳞癌治疗的用途制造技术

本发明专利技术涉及去泛素化酶OTUD6B及ATRA用于食管鳞癌治疗的用途。本发明专利技术提供OTUD6B表达促进剂用于制备治疗食管鳞癌的药物的用途以及全反式维甲酸ATRA用于制备治疗食管鳞癌的药物的用途。本发明专利技术还提供检测OTUD6B的试剂用于制备选择治疗食管鳞癌治疗剂或作为食管鳞癌治疗剂应用的指标的试剂盒的用途，其中将检测到OTUD6B表达或过表达的患者选择为适合食管鳞癌治疗剂如顺铂或全反式维甲酸ATRA治疗的患者或者将检测到OTUD6B表达或过表达作为食管鳞癌治疗剂应用的指标。本发明专利技术发现OTUD6B及ATRA对食管鳞癌发生和转移等具有抑制作用，OTUD6B缺失可降低食管鳞癌细胞对治疗剂如ATRA的敏感性，因此OTUD6B可成为食管鳞癌患者应用相关治疗剂如ATRA的检测指标。应用相关治疗剂如ATRA的检测指标。

【技术实现步骤摘要】
去泛素化酶OTUD6B及ATRA用于食管鳞癌治疗的用途


[0001]本专利技术涉及癌症的治疗领域。具体而言，本专利技术涉及去泛素化酶OTUD6B及ATRA用于食管鳞癌治疗的用途。本专利技术还涉及OTUD6B作为食管鳞癌患者应用ATRA治疗的检测指标的用途。

技术介绍

[0002]食管癌是常见的消化道恶性肿瘤之一，发病率和死亡率分别位于全球恶性肿瘤的第七位、第六位。根据病理类型差异，食管癌可分为食管腺癌和食管鳞癌，其中食管鳞癌占90％以上。我国正是食管鳞癌的高发国家。据一项不完全统计数据显示，2018年全球食管癌新发病例数57.2万，其中我国占53.7％，5年生存率仅有30％左右。食管鳞癌的治疗手段主要有手术、放疗和化疗等方法，但由于缺乏有效的早期诊断方法和靶向治疗药物导致治疗效果不佳，因此探寻新的食管鳞癌治疗药物显得尤为重要。
[0003]泛素化是一种常见的翻译后修饰方式，其通过泛素
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蛋白酶体途径调控目的蛋白的降解及功能。与其它翻译后修饰类似，泛素化是一个可逆的过程，去泛素化酶能够水解泛素分子与底物蛋白质间的酯键、肽键或异肽键，切割底物蛋白质上的泛素分子或泛素链，降低底物蛋白的泛素化水平。根据蛋白结构和分子特征的不同，去泛素化酶大致可分为六个家族，包括：泛素羧基末端水解酶家族(UCHs)、泛素特异性蛋白酶家族(USPs)、卵巢肿瘤蛋白酶家族(OTU)、Machado
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Joseph结构域蛋白酶家族(MJDs)、MPN(+)/JAMM蛋白酶家族(JAMMs)和单核细胞趋化蛋白诱导蛋白家族(MCPIPs)。去泛素化酶作为泛素
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蛋白酶体途径重要调控者，与肿瘤细胞内多条信号通路密切相关，在肿瘤发生、发展过程中扮演着重要角色。OTUD6B是OTU家族成员之一，具有此家族所特有的OTU结构域。研究发现，去泛素化酶OTUD6B能够抑制pVHL的泛素化降解，负向调控HIF信号，进而抑制肝细胞癌的转移。在透明肾细胞癌中，OTUD6B可通过稳定突变的pVHL抑制肿瘤细胞转移。在非小细胞肺癌中，OTUD6B能够通过抑制蛋白翻译过程抑制肿瘤细胞增殖。
[0004]全反式维甲酸(All
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trans
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retinoic acid，ATRA)最早应用于急性早幼粒细胞白血病的治疗而被人们所熟知。近年来研究发现，ATRA可通过Notch途径促进胶质母细胞瘤干细胞的分化，抑制干性相关基因的表达和肿瘤生长能力。ATRA与顺铂联合应用可增加卵巢癌细胞对铂类药物的敏感性。ATRA还可用于他莫昔芬耐药的乳腺癌患者的治疗。

技术实现思路

[0005]本专利技术涉及去泛素化酶OTUD6B用于食管鳞癌治疗的用途。本专利技术提供OTUD6B表达促进剂用于制备治疗食管鳞癌的药物的用途。本专利技术还提供检测OTUD6B的试剂用于制备选择治疗食管鳞癌的药物的试剂盒的用途，其中将检测到OTUD6B野生型表达或过表达的患者选择为适合食管鳞癌治疗剂如顺铂或全反式维甲酸ATRA治疗的患者。本专利技术发现OTUD6B对食管鳞癌发生和转移等具有抑制作用，OTUD6B缺失可降低食管鳞癌细胞对治疗剂的敏感性，因此OTUD6B可成为食管鳞癌患者应用相关治疗剂的检测指标。
[0006]因此，本专利技术提供下述一个或多个方面描述的专利技术。
[0007]1.OTUD6B表达促进剂用于制备治疗食管鳞癌的药物的用途。
[0008]2.项目1所述的用途，其中所述OTUD6B表达促进剂包括提高OTUD6B基因和/或蛋白表达的试剂，例如小分子化合物或核酸如DNA或RNA。
[0009]3.项目1或2所述的用途，其中所述OTUD6B表达促进剂包括提高OTUD6B基因表达的载体，例如病毒载体，例如慢病毒载体。
[0010]4.项目1
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3任一项所述的用途，其中所述药物用于提高治疗敏感性和/或用于抑制食管鳞癌的转移。
[0011]5.项目1
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4任一项所述的用途，其中所述药物还包括另外的食管鳞癌治疗剂，例如化疗剂，如顺铂、全反式维甲酸ATRA，任选地，其中OTUD6B表达促进剂与另外的食管鳞癌治疗剂分别施用或同时施用，任选地，其中OTUD6B表达促进剂与另外的食管鳞癌治疗剂制备在试剂盒中。
[0012]6.治疗食管鳞癌的药物或试剂盒，其中包括OTUD6B表达促进剂和/或另外的食管鳞癌治疗剂，例如化疗剂，如顺铂、全反式维甲酸ATRA，任选地，其中OTUD6B表达促进剂与另外的食管鳞癌治疗剂分别施用或同时施用。
[0013]7.全反式维甲酸ATRA用于制备治疗食管鳞癌的药物的用途。
[0014]8.项目7所述的用途，其中所述食管鳞癌为检测到OTUD6B表达或过表达的食管鳞癌，具有化疗耐药性和/或转移性的食管鳞癌。
[0015]9.检测OTUD6B的试剂用于制备选择治疗食管鳞癌治疗剂或作为食管鳞癌治疗剂应用的指标的试剂盒的用途，其中将检测到OTUD6B野生型表达或过表达的患者选择为适合食管鳞癌治疗剂治疗的患者或者将检测到OTUD6B表达或过表达作为食管鳞癌治疗剂应用的指标。
[0016]10.项目9所述的用途，所述食管鳞癌治疗剂包括化疗剂，例如顺铂，例如全反式维甲酸ATRA。
[0017]在一些实施方案中，本专利技术涉及OTUD6B表达促进剂用于制备治疗食管鳞癌的药物的用途。去泛素化酶OTUD6B(OTU deubiquitinase 6B，Gene ID：51633)是本领域技术人员熟知的，其编码基因和蛋白序列如下。
[0018]核苷酸序列(882nt，SEQ ID NO：1)：
[0019][0020][0021]翻译(293aa，SEQ ID NO：2)：
[0022][0023]在一些实施方案中，本专利技术还包括去泛素化酶OTUD6B野生型基因和蛋白的同源物和功能变体，只要保留了野生型OTUD6B的功能即可。制备已知基因和蛋白的功能变体的方法也是本领域技术人员熟知的。在一些实施方案中，OTUD6B同源物或功能变体可以与OTUD6B野生型基因或蛋白具有至少70％，80％，90％，优选至少91％，92％，93％，94％，95％，96％，97％，98％，99％或100％序列同一性的序列。
[0024]在一些实施方案中，本专利技术所述OTUD6B表达促进剂没有特别限制，只要提高OTUD6B基因和/或蛋白的表达即可。在一些实施方案中，本专利技术所述OTUD6B表达促进剂与不
使用所述促进剂的对照或野生型表达水平相比能够提高OTUD6B和/或蛋白的表达水平5％、10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、100％、2倍、3倍、4倍、5倍、6倍、7倍、8倍、9倍、10倍或更多倍。在一些实施方案中，本专利技术所述OTUD6B表达促进剂包括提高OTUD6B基因表达的化合物，包括例如小分子化合物以及核酸如DNA或RNA。在本文中，小分子化合物可以包括具有小于2,000道尔顿、例如小于1,500本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.OTUD6B表达促进剂用于制备治疗食管鳞癌的药物的用途。2.权利要求1所述的用途，其中所述OTUD6B表达促进剂包括提高OTUD6B基因和/或蛋白表达的试剂，例如小分子化合物或核酸如DNA或RNA。3.权利要求1或2所述的用途，其中所述OTUD6B表达促进剂包括提高OTUD6B基因表达的载体，例如病毒载体，例如慢病毒载体。4.权利要求1
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3任一项所述的用途，其中所述药物用于提高治疗敏感性和/或用于抑制食管鳞癌的转移。5.权利要求1
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4任一项所述的用途，其中所述药物还包括另外的食管鳞癌治疗剂，例如化疗剂，如顺铂、全反式维甲酸ATRA，任选地，其中OTUD6B表达促进剂与另外的食管鳞癌治疗剂分别施用或同时施用，任选地，其中OTUD6B表达促进剂与另外的食管鳞癌治疗剂制备在试剂盒中...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘芝华，李磊，
申请(专利权)人：中国医学科学院肿瘤医院，
类型：发明
国别省市：