帕金森病的运动并发症治疗药制造技术

本公开提供作为帕金森病日内波动(例如疗效减退)的治疗有用的治疗药。特别地，本公开提供组合物和方法，所述组合物含有坦度螺酮或其药学上可接受的盐，是用于帕金森病的运动并发症(motor complications)、特别是日内波动的治疗、改善、进展抑制或预防的坦度螺酮或其药学上可接受的盐或前药，其特征在于，该坦度螺酮或其药学上可接受的盐被非经口(parenteral)施与。(parenteral)施与。(parenteral)施与。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】帕金森病的运动并发症治疗药


[0001]本公开涉及作为药物有用的含有坦度螺酮和其药学上可接受的盐或前药作为有效成分、通过非经口施与(例如透皮施与)而治疗或预防帕金森病的日内波动(motor fluctuations)等运动并发症的制剂、或其治疗方法。

技术介绍

[0002]帕金森病是以锥体束外功能的异常为主症状的进行性的神经变性疾病之一。就病理学而言，发现黑质致密部中多巴胺神经细胞脱落和α
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突触核蛋白的沉积。就临床而言，呈现运动不能(akinesia)、静止时震颤(tremor)、肌肉僵硬(rigidity)、姿势保持障碍(loss of postural reflexes)等各种各样的运动症状。
[0003]帕金森病治疗的基础是以补充脑内多巴胺为目的的药物疗法，含有作为多巴胺前体物质的左旋多巴(L
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dopa,levodopa)的药物被用作帕金森病初期治疗的第一选择药。然而，随着病况进展，进行左旋多巴治疗的几乎所有患者中，出现帕金森症状的日内波动(motor fluctuations)、帕金森病中的左旋多巴诱发性异动症(以下也称为“PD
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LID”(Parkinson
’
s disease levodopa induced dyskinesia))、肌张力障碍(dystonia)之类的运动并发症(motor complications)。
[0004]作为日内波动的代表性症状，已知疗效减退(wearing
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off)、开关(on
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off)现象、无开期(no
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on)现象、开期延迟(delayed on)现象等。其中，疗效减退是如果如前述那样根据病况的进展多巴胺在突触间隙的保持能力降低，则脑内多巴胺浓度根据左旋多巴的血中浓度发生波动，其结果是因血中浓度低于安全治疗区域的左旋多巴的效果持续时间缩短而出现的症状。
[0005]PD
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LID在左旋多巴治疗开始后5年中的发病频率为30～50％，随着病况进展而上升，在治疗开始后10年达到50～100％。作为PD
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LID的代表性症状，已知剂峰异动症(peak
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dose dyskinesia)，是在左旋多巴血中浓度高的时期在面部、舌、颈部、四肢、躯干等出现的不随意运动。
[0006]专利文献1中有涉及坦度螺酮的透皮吸收剂的公开内容。现有技术文献专利文献
[0007]专利文献1：日本特开平11
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228414号公报

技术实现思路

用于解决课题的手段
[0008]本专利技术人等进行深入研究的结果发现，坦度螺酮或其药学上可接受的盐兼具在帕金森病的左旋多巴施与时等各种情况下抑制纹状体的突触间隙的多巴胺量的急剧增加的作用和延迟随时间减少的作用，发现能够提供在帕金森病的左旋多巴治疗中观察到的运动并发症(motor complications)的优选的治疗、改善、进展抑制(delay或suppression)和预
防的技术。此外，发现通过非经口施与(例如透皮施与、皮内施与、皮下施与、肌肉内施与等)坦度螺酮，与经口施与相比，在帕金森病中观察到的运动并发症(motor complications)的改善效果高，能够提供有用的治疗、改善、进展抑制和预防的技术。这些运动并发症(motor complications)改善的对象包括疗效减退(wearing
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off)、开关(on
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off)现象、无开期(no
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on)现象、开期延迟(delayed on)现象等日内波动(motor fluctuations)、左旋多巴诱发性异动症(PD
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LID)等帕金森病中的异动症等。应予说明，本公开中，以左旋多巴治疗的说明为中心，但要理解针对除此之外的原因的，本公开也同样适用。帕金森病等的治疗中，非运动症状的控制也是重要的。本公开的组合物与针对帕金森病的运动症状的其他治疗药(例如金刚烷胺缓释剂等)相比，还具有不存在异动症改善等运动并发症的治疗时对非运动症状的不良影响这一优点。根据患者，除了异动症改善、日内波动等运动并发症的改善效果之外，还能够期待非运动症状的改善。作为上述的非运动症状，可以举出精神症状、睡眠障碍、感觉障碍、疼痛、嗅覚障碍、自主神经系统症状等。作为精神症状，可以举出抑郁、焦虑、冷漠、兴奋、易怒性、幻觉、妄想、认知功能障碍等。作为睡眠障碍，可以举出白天嗜睡、失眠、不安腿综合征、REM睡眠行为异常等。作为自主神经系统症状，可以举出便秘、排尿障碍、起立性低血压等。本公开的组合物与帕金森病的运动症状的其他治疗药(例如金刚烷胺缓释剂等)相比，特别能够期待不使抑郁、焦虑、易怒性、不安腿综合征、REM睡眠行为异常、幻觉恶化，期待抑郁、焦虑、易怒性、不安腿综合征或REM睡眠行为异常的改善效果。
[0009]即，本公开包括以下。[项H1]用于治疗、改善或预防运动并发症(motor complications)的组合物，其含有坦度螺酮或其药学上可接受的盐，其特征在于，该坦度螺酮或其药学上可接受的盐被非经口(parenteral)施与。[项H1B]用于治疗、改善或预防异动症的组合物，其含有坦度螺酮或其药学上可接受的盐，其特征在于，该坦度螺酮或其药学上可接受的盐被非经口(parenteral)施与。[项H1C]用于治疗、改善或预防受试者的异动症的组合物，其含有坦度螺酮或其药学上可接受的盐，其特征在于，该坦度螺酮或其药学上可接受的盐被非经口(parenteral)施与，该受试者正在接受帕金森病的药物疗法。[项H1D]用于治疗、改善或预防受试者的异动症的组合物，其含有坦度螺酮或其药学上可接受的盐，其特征在于，该坦度螺酮或其药学上可接受的盐被非经口(parenteral)施与，该受试者正在接受左旋多巴疗法。[项H1E
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1]用于减少为帕金森病患者的受试者的关时间的组合物，其含有坦度螺酮或其药学上可接受的盐，其特征在于，该坦度螺酮或其药学上可接受的盐被非经口(parenteral)施与，该受试者正在接受药物疗法。[项H1E]用于减少为帕金森病患者的受试者的关时间的组合物，其含有坦度螺酮或其药学上可接受的盐，其特征在于，该坦度螺酮或其药学上可接受的盐被非经口(parenteral)施与，该受试者正在接受药物疗法。[项H1F]用于减少为帕金森病患者的受试者的关时间、且增加开时间的组合物，其含有坦度螺酮或其药学上可接受的盐，其特征在于，该坦度螺酮或其药学上可接受的盐被
非经口(parenteral)施与，该受试者正在接受药物疗法。[项H1 G]用于在帕金森病患者中减少不起效时间(关时间)、且增加不伴有存在痛苦的(troublesome)异动症的开时间的组合物，其含有坦度螺酮或其药学上可接受的盐，其特征在于，该坦度螺酮或其药学上可接受的盐被非经口(parenteral)施与，该受试者正在接受药物疗法本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.用于治疗、改善或预防运动并发症(motor complications)的组合物，其含有坦度螺酮或其药学上可接受的盐，其特征在于，该坦度螺酮或其药学上可接受的盐被非经口(parenteral)施与。2.用于治疗、改善或预防帕金森病的运动并发症(motor complications)的组合物，其含有坦度螺酮或其药学上可接受的盐，其特征在于，该坦度螺酮或其药学上可接受的盐被非经口(parenteral)施与。3.用于治疗、改善或预防帕金森病的运动并发症(motor complications)的组合物，其含有坦度螺酮或其药学上可接受的盐，其特征在于，该坦度螺酮或其药学上可接受的盐被非经口(parenteral)施与，该受试者正在接受帕金森病的药物疗法。4.用于治疗、改善或预防帕金森病的运动并发症(motor complications)的组合物，其含有坦度螺酮或其药学上可接受的盐，其特征在于，该坦度螺酮或其药学上可接受的盐被非经口(parenteral)施与，该受试者正在接受选自含左旋多巴的制剂、左旋多巴的代谢酶抑制药、多巴胺受体激动药等帕金森病的药物疗法、和帕金森病的辅助药中的药物疗法。5.用于治疗、改善或预防帕金森病的运动并发症(motor complications)的组合物，其含有坦度螺酮或其药学上可接受的盐，其特征在于，该坦度螺酮或其药学上可接受的盐被非经口(parenteral)施与，该受试者正在接受帕金森病的多巴胺补充疗法。6.用于治疗、改善或预防帕金森病的运动并发症(motor complications)的组合物，其含有坦度螺酮或其药学上可接受的盐，其特征在于，该坦度螺酮或其药学上可接受的盐被非经口(parenteral)施与，该受试者正在接受帕金森病的左旋多巴疗法。7.用于治疗、改善或预防帕金森病的运动并发症(motor complications)的组合物，其含有坦度螺酮或其药学上可接受的盐，其特征在于，该坦度螺酮或其药学上可接受的盐的有效量被非经口(parenteral)施与，持续保持受试者的纹状体的突触间隙的多巴胺量，抑制多巴胺量的急剧波动和/或抑制间歇性(intermittent)多巴胺受体刺激。8.根据权利要求1～7中任一项所述的组合物，其特征在于，对前述受试者以不发生反弹症状的方式施与。9.根据权利要求1～8中任一项所述的组合物，其中，前述运动并发症(motor complications)包括日内波动(motor fluctuations)。10.根据权利要求1～9中任一项所述的组合物，其中，前述非经口施与选自透皮施与、皮内施与、皮下施与、肌肉内施与和它们的组合。11.根据权利要求1～10中任一项所述的组合物，其特征在于，前述非经口施与具有持续性，或被持续施与。12.根据权利要求1～11中任一项所述的组合物，其中，前述非经口施与包括透皮施与。13.根据权利要求1～12中任一项所述的组合物，其特征在于，前述治疗、改善或预防不使帕金森病中的异动症症状恶化地改善运动并发症(motor complications)。14.根据权利要求1～13中任一项所述的组合物，其特征在于，前述治疗、改善或预防不使左旋多巴诱发性异动症(PD
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LID)症状恶化地改善运动并发症(motor complications)。15.根据权利要求1～14中任一项所述的组合物，其特征在于，前述治疗、改善或预防不使帕金森病中的异动症症状恶化地改善日内波动(motor fluctuations)。16.根据权利要求1～15中任一项所述的组合物，其特征在于，前述治疗、改善或预防不
使左旋多巴诱发性异动症(PD
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LID)症状恶化地改善日内波动(motor fluctuations)。17.根据权利要求1～16中任一项所述的组合物，其特征在于，前述治疗、改善或预防不使帕金森病中的异动症症状恶化地改善运动并发症(motor complications)或日内波动(motor fluctuations)。18.根据权利要求1～17中任一项所述的组合物，其特征在于，前述治疗、改善或预防不发生左旋多巴诱发性异动症(PD
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LID)的反弹症状地改善运动并发症(motor complications)或日内波动(motor fluctuations)。19.根据权利要求9～18中任一项所述的组合物，其中，前述日内波动(motor fluctuations)包括疗效减退(wearing
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off)现象、开关(on
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off)现象、无开期(no
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on)现象、开期延迟(delayed on)现象和它们的组合。20.根据权利要求9～19中任一项所述的组合物，其中，前述日内波动(motor fluctuations)的治疗、改善或预防包括抗帕金森病作用效果时间(开时间)的延长、不起效时间(关时间)的缩短或它们的组合。21.根据权利要求1～20中任一项所述的组合物，其中，前述运动并发症进一步包括帕金森病中的异动症症状。22.根据权利要求1～21中任一项所述的组合物，其中，前述运动并发症进一步包括左旋多巴诱发性异动症(PD
‑
LID)。23.根据权利要求21～22中任一项所述的组合物，其中，帕金森病中的异动症症状包括剂峰异动症(peak
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dose dyskinesia)、双相异动症(diphasic dyskinesia)和它们的组合。24.根据权利要求22所述的组合物，其中，左旋多巴诱发性异动症(PD
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LID)包括剂峰异动症(peak
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dose dyskinesia)、双相异动症(diphasic dyskinesia)和它们的组合。25.根据权利要求1～24中任一项所述的组合物，其特征在于，前述治疗、改善或预防不伴有异动症症状地改善日内波动(motor fluctuations)。26.根据权利要求1～25中任一项所述的组合物，其特征在于，前述治疗、改善或预防不伴有存在痛苦的异动症症状地改善日内波动(motor fluctuations)。27.用于实现帕金森病患者的异动症症状的改善或预防、帕金森病患者的异动症表现时间的缩短或它们的组合的组合物，其含有坦度螺酮或其药学上可接受的盐，其特征在于，该组合物不使日内波动恶化，该坦度螺酮或其药学上可接受的盐被非经口施与。28.根据权利要求27所述的组合物，其中，前述组合物用于实现左旋多巴诱发性异动症(PD
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LID)症状的改善或预防、左旋多巴诱发性异动症(PD
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LID)表现时间的缩短或它们的组合。29.用于实现帕金森病患者的异动症症状的改善或预防、帕金森病患者的异动症表现时间的缩短或它们的组合的组合物，其含有坦度螺酮或其药学上可接受的盐，其特征在于，该组合物未以临床上有意义的时间以上缩短帕金森病的左旋多巴治疗所伴随的抗帕金森病作用效果时间(开时间)，和/或未以临床上有意义的时间以上延长不起效时间(关时间)，该坦度螺酮或其药学上可接受的盐被非经口施与。30.根据权利要求29所述的组合物，其为用于实现左旋多巴诱发性异动症(PD
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LID)症状的改善或预防、左旋多巴诱发性异动症(PD
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LID)表现时间的缩短或它们的组合的组合物，其特征在于，该组合物未以临床上有意义的时间以上缩短帕金森病的左旋多巴治疗所
伴随的抗帕金森病作用效果时间(开时间)，和/或未以临床上有意义的时间以上延长不起效时间(关时间)。31.根据权利要求20所述的组合物，其中，前述不起效时间(关时间)的缩短是临床上有意义的时间以上。32.根据权利要求20所述的组合物，其中，前述不起效时间(关时间)的缩短是对于得到临床效果充...

【专利技术属性】
技术研发人员：栗田光将，池田友纪，中塔充宏，
申请(专利权)人：住友制药株式会社，
类型：发明
国别省市：