1,4-二羰基氨基硫脲类化合物的制备方法和抗感染的用途技术

本发明专利技术属于抗感染药物技术领域，涉及到1,4

【技术实现步骤摘要】
1,4
‑
二羰基氨基硫脲类化合物的制备方法和抗感染的用途


[0001]本专利技术属于抗感染药物
，涉及到1,4
‑
二羰基氨基硫脲类化合物、化合物制备方 法及其作为抗感染药物的用途。

技术介绍

[0002]当前，细菌对抗生素的耐受已经成为了一个严重的公共卫生安全问题。在临床细菌感染 性疾病中，几乎70％以上的病原菌表现出对一种或者多种抗生素不同程度的耐受。尤其是 在抗生素药物研究进入“后抗生素时代”，抗菌药物研发全面放缓并在全球范围耐药问题的 双重夹击下，细菌感染临床用药可能即将面临着“无药可用”的严峻挑战。在临床中，耐甲 氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)、耐甲氧西林表皮葡萄球菌(MRSE)和耐万古霉素肠球 菌(VRE)是最为常见的耐药性革兰氏阳性菌。开发具有全新作用机制和新结构类型的抗菌 药物对于防治上述耐药性细菌感染具有重要的临床意义。
[0003]1,4
‑
二酰基氨基硫脲类化合物具有广泛的生物生理活性，该类化合物在抗菌、抗寄生虫、 抗病毒和抗真菌等领域表现出一定的抑制微生物生长的活性，尤其是1,4
‑
二芳基氨基硫脲类 化合物和的抗感染研究报道较多。基于当前文献报告结果，1,4
‑
二芳酰基氨基硫脲类化合物 和1
‑
脂酰基
‑4‑
芳酰基氨基硫脲类化合物对细菌表现出一定的抑制活性，其最小抑菌浓度 (MIC)较高，不具备开发为抗菌药物的价值(Molecules,2019,24,1490；Monatshefte fur Chemie, 2007,138,511
‑
516；DE3033554A1；WO2016070021)。2018年，在专利(CN108456157)中 公开了1
‑
芳酰基
‑4‑
脂酰基氨基硫脲类化合物在抗革兰氏阳性菌活性，其抗菌活性范围为0.1 μg/mL
–
100μg/mL，其主要结构特征为烷氧基取代苯和烷氧基取代联苯等取代芳基作为其 芳酰基特征结构。本专利技术首次发现了C4
‑
C8烷基苯、C3
‑
C8环烷基苯、C3
‑
C8环烷基、C1
‑
C8 烷基取代的C3
‑
C8环烷基等芳基作为芳酰基特征结构时，体外抗菌活性体外抗菌活性显著 优于当前已经报道的氨基硫脲类化合物，对于临床主要分离的耐药革兰氏阳性菌(耐甲氧西 林金黄色葡萄球菌、耐甲氧西林表皮葡萄球菌和耐万古霉素肠球菌等)具有显著性的抑制活 性，其MIC范围为0.06μg/mL
‑
8.0μg/mL，其中对于临床耐药菌株的抑制活性结果显示显 著优于阳性对照药物。

技术实现思路

[0004]本专利技术的目的是提供一类具有更强抗菌活性的1,4
‑
二羰基氨基硫脲类化合物、制备方法 以及其作为抗菌药物的用途。
[0005]本专利技术提供了如下技术方案：
[0006]本专利技术提供了一类1,4
‑
二羰基氨基硫脲类化合物，它具有如式(I)所示的化合物：
[0007]的取代位置选自邻位、间位或对位。
[0020]优选，本专利技术提供的1,4
‑
二羰基氨基硫脲类化合物：
[0021]A1：N
‑
(2
‑
(4'
‑
丁基
‑
[1,1'
‑
联苯]‑4‑
羰基)肼
‑1‑
硫羰基)乙酰胺
[0022][0023]A2：N
‑
(2
‑
(4'
‑
戊基
‑
[1,1'
‑
联苯]‑4‑
羰基)肼
‑1‑
硫羰基)乙酰胺
[0024][0025]A3：N
‑
(2
‑
(4'
‑
己基
‑
[1,1'
‑
联苯]‑4‑
羰基)肼
‑1‑
硫羰基)乙酰胺
[0026][0027]A4：N
‑
(2
‑
(4'
‑
丁基
‑
[1,1'
‑
联苯]‑4‑
羰基)肼
‑1‑
硫羰基)丙酰胺
[0028][0029]A5：N
‑
(2
‑
(4'
‑
丁基
‑
[1,1'
‑
联苯]‑4‑
羰基)肼
‑1‑
硫羰基)异丙酰胺
[0030][0031]A6：N
‑
(2
‑
(4'
‑
丁基
‑
[1,1'
‑
联苯]‑4‑
羰基)肼
‑1‑
硫羰基)环丙基甲酰胺
[0032][0033]A7：N
‑
(2
‑
(4'
‑
丁基
‑
[1,1'
‑
联苯]‑4‑
羰基)肼
‑1‑
硫羰基)环丁基甲酰胺
[0034][0035]A8：N
‑
(2
‑
(4'
‑
丁基
‑3‑
氟
‑
[1,1'
‑
联苯]‑4‑
羰基)肼
‑1‑
硫羰基)乙酰胺
[0036][0037]A9：N
‑
(2
‑
(4
‑
环丙基苯甲酰基)肼
‑1‑
硫羰基)乙酰胺
[0038][0039]A10：N
‑
(2
‑
(4
‑
环戊基苯甲酰基)肼
‑1‑
硫羰基)乙酰胺
[0040][0041]A11：N
‑
(2
‑
(4
‑
环己基苯甲酰基)肼
‑1‑
硫羰基)乙酰胺
[0042][0043]A12：N
‑
(2
‑
(4
‑
(4
‑
乙基环己基)苯甲酰基)肼
‑1‑
硫羰基)乙酰基
[0044][0045]A13：N
‑
(2
‑
(4
‑
(4
‑
丙基环己基)苯甲酰基)肼
‑1‑
硫羰基)乙酰基
[0046][0047]A14：N
‑
(2
‑
(4
‑
(4
‑
丁基环己基)苯甲酰基)本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.如式(I)所示的1,4
‑
二羰基硫脲类化合物或其药学可接受的盐，其中：A选自苯基、卤代苯基、吡啶基或嘧啶基；R1选自无取代或卤代C1
‑
C6烷基、C3
‑
C6环烷基；R2选自C4
‑
C8烷基苯基、C3
‑
C8环烷基苯基、C3
‑
C8环烷基、C1
‑
C8烷基取代的C3
‑
C8环烷基，R2的取代位置选自邻位、间位或者对位。2.根据权利要求1所述的1,4
‑
二羰基硫脲类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R1选自C1
‑
C6烷基、C3
‑
C6环烷基；R2选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基；C1
‑
C8烷基取代的环丙基、C1
‑
C8烷基取代的环丁基、C1
‑
C8烷基取代的环戊基、C1
‑
C8烷基取代的环己基、C1
‑
C8烷基取代的环庚基、C1
‑
C8烷基取代的环辛基；R2的取代位置选自邻位、间位或者对位，如Ia所示，n可选自0、1、2、3、4、5，3.根据权利要求1所述的1,4
‑
二羰基硫脲类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R1选自C1
‑
C6烷基、C3
‑
C6环烷基；R2选自正丁基苯、异丁基苯、仲丁基苯、叔丁基苯、直链或含有侧链的戊基苯、直链或含有侧链的己基苯基、直链或含有侧链的庚基苯基、直链或含有侧链的辛基苯基，其中C4
‑
C8烷基在苯取代位置选自邻位、间位或对位；R2选自环丙烷苯、环丁基苯、环戊基苯、环己基苯、环庚基苯和环辛基苯，其中C3
‑
C8环烷基在苯环的取代位置选自邻位、间位或对位；R2的取代位置选自邻位、间位或对位，如Ib式和Ic式所示，n可选自0、1、2、3、4、5，X可选自F、Cl、Br，Br，
4.根据权利要求1所述的1,4
‑
二羰基硫脲类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，当A选自吡啶或嘧啶时，R1为无取代C1
‑
C6烷基、C3
‑
C6环烷基，R2选自正丁基苯、异丁基苯、仲丁基苯、叔丁基苯、直链或含有侧链的戊基苯、直链或含有侧链的己基苯基、直链或含有侧链的庚基苯基、直链或含有侧链的辛基苯基；R2的取代位置选自邻位、间位或对位。5.根据权利要求1
‑
4任一项所述的1,4
‑
二羰基硫脲类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的化合物选自如下群组：A1：N
‑
(2
‑
(4'
‑
丁基
‑
[1,1'
‑
联苯]
‑4‑
羰基)肼
‑1‑
硫羰基)乙酰胺A2：N
‑
(2
‑
(4'
‑
戊基
‑
[1,1'
‑
联苯]
‑4‑
羰基)肼
‑1‑
硫羰基)乙酰胺A3：N
‑
(2
‑
(4'
‑
己基
‑
[1,1'
‑
联苯]
‑4‑
羰基)肼
‑1‑
硫羰基)乙酰胺A4：N
‑
(2
‑
(4'
‑
丁基
‑
[1,1'
‑
联苯]
‑4‑
羰基)肼
‑1‑
硫羰基)丙酰胺A5：N
‑
(2
‑
(4'
‑
丁基
‑
[1,1'
‑
联苯]
‑4‑
羰基)肼
‑1‑
硫羰基)异丙酰胺A6：N
‑
(2
‑
(4'
‑
丁基
‑
[1,1'
‑
联苯]
‑4‑
羰基)肼
‑1‑
硫羰基)环丙基甲酰胺A7：N
‑
(2
‑
(4'
‑
丁基
‑
[1,1'
‑
联苯]
‑4‑
羰基)肼
‑1‑
硫羰基)环丁基甲酰胺A8：N
‑
(2
‑
(4'
‑
丁基
‑3‑
氟
‑
[1,1'
‑
联苯]
‑4‑
羰基)肼
‑1‑
硫羰基)乙酰胺
A9：N
‑
(2
‑
(4
‑
环丙基苯甲酰基)肼
‑1‑
硫羰基)乙酰胺A10：N
‑
(2
‑
(4
‑
环戊基苯甲酰基)肼
‑1‑
硫羰基)乙酰胺A11：N
‑
(2
‑
(4
‑
环己基苯甲酰基)肼
‑1‑
硫羰基)乙酰胺A12：N
‑
(2
‑
(4
‑
(4
‑
乙基环己基)苯甲酰基...

【专利技术属性】
技术研发人员：吴松，李天磊，吴光旭，夏杰，李吉顺，朱子豪，张文轩，杨庆云，张驰，冯婧，
申请(专利权)人：中国医学科学院药物研究所，
类型：发明
国别省市：