【技术实现步骤摘要】
一种舒林酸中间体杂质及其制备方法
[0001]本专利技术涉及药物化学
,具体涉及一种舒林酸中间体杂质及其制备方法。
技术介绍
[0002]舒林酸(sulindac),化学名称为(Z)
‑5‑
氟
‑2‑
甲基
‑1‑
[(4
‑
甲亚硫酰苯基)亚甲基]‑
1H
‑
茚
‑3‑
乙酸,由默克公司研发,1976年美国食品与药品管理局批注上市,用于类风湿关节炎、退行性关节病的治疗。
[0003]药物中含有的杂质是影响药物纯度的主要因素,有可能使理化常数变动,外观性状产生变异,并影响药物的稳定性。杂质增多也必然使药物的含量偏低或活性降低,毒副作用显著增加。因此,药物的杂质检查是保证药物纯度,提高药品质量的一个非常重要的环节。
[0004]专利技术人发现用于舒林酸合成的市售原料化合物V(现有技术中的舒林酸合成路线见图1,化合物V为该舒林酸合成过程的中间体,其也可作为起始原料用于舒林酸合成)中含有一未知杂质,与化合物V液相图谱保留时间很接近,同时发现其会对原料药工艺过程质量的控制造成影响,经过实验分离首次鉴定发现,该杂质名称为:4
‑
氟
‑2‑
甲基
‑3‑
(4
‑
甲硫苄基)
‑
1H
‑
茚(以下简称化合物IV),其化学结构如下所示:
[0005][0006]推测其产生机理为舒林酸合成工艺中傅克
【技术保护点】
【技术特征摘要】
1.一种舒林酸中间体杂质,其特征在于,所述舒林酸中间体杂质的化学名称为:4
‑
氟
‑2‑
甲基
‑3‑
(4
‑
甲硫苄基)
‑
1H
‑
茚,其化学结构如下所示:2.如权利要求1所述的一种舒林酸中间体杂质的制备方法,其特征在于,包括如下步骤:(1)化合物II的制备2
‑
氟苯丙酮在四氢呋喃中与亚甲基化试剂及催化剂反应生成1
‑
(2
’‑
氟苯基)
‑2‑
甲基乙烯基酮;反应液水洗后用萃取剂a进行萃取,萃取液中通入卤代试剂反应生成2
’‑
氟
‑3‑
氯或溴
‑2‑
甲基苯丙酮,加入适量的水洗涤,用萃取剂b进行萃取,分层,分液,有机层减压浓缩至油状物,得到2
’‑
氟
‑3‑
氯或溴
‑2‑
甲基苯丙酮,即化合物II;所述亚甲基化试剂为甲醛、三聚甲醛、多聚甲醛中的任意一种;所述催化剂为三氟乙酸二乙胺盐及三氟乙酸;所述卤代试剂为盐酸、氢溴酸、氯化氢气体中的任意一种;所述2
‑
氟苯丙酮与所述亚甲基化试剂的摩尔比为1:1~1:5;所述2
‑
氟苯丙酮与所述三氟乙酸二乙胺盐的摩尔比为1:5~1:10;所述2
‑
氟苯丙酮与所述三氟乙酸的重量比为1:0.05~1:0.3;(2)化合物III的制备2
’‑
氟
‑3‑
氯或溴
‑2‑
甲基苯丙酮经路易斯酸催化反应生成7
‑
氟
‑2‑
甲基
‑
茚满酮,加入冰水,用萃取剂c进行萃取,分层,分液,有机层减压浓缩至油状物,用层析柱纯化得到7
‑
氟
‑2‑
甲基
‑
茚满酮,即化合物III;所述路易斯酸为三氯化铁、三氯化铝、氯化锌、三氟化硼中的任意一种;所述2
’‑
氟
‑3‑
氯或溴
‑2‑
甲基苯丙酮与所述路易斯酸的摩尔比为1:2~1:5;(3)化合物IV的制备7
‑
氟
‑2‑
甲基
‑
茚满酮与格氏试剂反应,继续...
【专利技术属性】
技术研发人员:肖志勇,鲁磊,郑先军,向永强,周涛,钱卫中,余剑伟,
申请(专利权)人:宁波大红鹰药业股份有限公司,
类型:发明
国别省市:
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