三氟甲基亚砜试剂的合成方法及应用技术

本发明专利技术公开了三氟甲基亚砜试剂的合成方法及应用。本发明专利技术方法首先通过甲苯磺酸钠和溴化物反应，得到磺酸酯化合物；然后通过磺酸酯化合物和三氟甲基三甲基硅烷在醋酸钠条件下反应，得到三氟甲硫醚类物质；最后利用三氟甲硫醚类物质在间氯过氧苯甲酸条件下反应得到三氟甲基亚砜试剂。本发明专利技术还提供了制备得到的三氟甲基亚砜试剂作为三氟甲基亚砜化试剂和三氟甲硫化试剂的应用，应用底物为二芳基碘盐衍生物、1，1

【技术实现步骤摘要】
三氟甲基亚砜试剂的合成方法及应用


[0001]本专利技术属于化学
，涉及一种三氟甲基亚砜试剂的合成方法及应用，具体是一类可进行双官能化的含三氟甲基亚砜的化合物的合成方法，已经应用于在不同反应条件下与不同的亲电试剂和亲核试剂反应制备三氟甲基硫化或三氟甲基亚砜化的产物。

技术介绍

[0002]氟原子在有机药物中有着重要的作用。氟原子的加入能改善药物的药性，比如能增强药物的细胞膜通透性，靶特异性和代谢稳定性，以及同位素
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F也被用于正电子成像术。其中含氟基团中三氟甲基硫(SCF3)和三氟甲基亚砜基团(S(O)CF3)有着广阔的潜在应用前景。像三氟甲硫基基团具有已知的最高的Hansch亲脂性参数，数值高达π＝1.44。含有三氟甲硫基取代的化合物的生物活性较高，在农业化学品和有机合成领域中都有着广泛的应用。如在农业化学中，氟虫腈是一种强杀虫剂、杀虫范围广，对害虫兼有触杀和一定的内吸作用；妥曲珠利是禽类和猪常用的抗球虫药物；替氟雷司能抑制食欲。
[0003]目前合成三氟甲基亚砜化合物的方法主要有三种：一是通过m
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CPBA或过氧化氢对三氟甲硫基进行氧化，但这种方法需要对氧化剂的用量进行控制，否则容易过度氧化为砜基；二是通过亲核或亲电的三氟甲基基团进行全氟烷基化，而这种方法的缺点在于前体不够稳定、有些具有较大毒性以及对反应条件较为苛刻；三是将三氟甲基亚砜基团直接引入，这种方法能够很好的控制反应量，反应操作简单快捷，使得反应的范围也更加广阔。但是目前这类试剂开发的还比较少。
>[0004]这类试剂也主要分为三种，第一种为自由基试剂目前研究较少，鲜有报道；第二种为三氟甲基亚砜亲电试剂，这一类试剂发展不完善。申请人之前有创制了一种邻苯二甲酰亚胺结构的亲电三氟甲基亚砜试剂，这种试剂合成简便、结构稳定、活性高效。在此基础上，希望合成更具有挑战性的亲核试剂。这种试剂相较亲电试剂，发展得更少，也更难以生成。且因为氧原子以及三氟甲基基团的强电负性，使得这种电子的分布更倾向于生成硫正离子，使得单单的亚砜阴离子难以存在，不易生成且不稳定，因此少有人研究。所以为了克服这种困难，需要对试剂结构进行设计，希望能在反应中能现场生成高活性的三氟甲基亚砜亲核试剂。
[0005]目前仅能查找参考非含氟的亚砜基团的反应，如甲基亚砜与二芳基碘盐反应，可以得到相应的亚砜三氟甲基化芳基，但这需要强碱才能进行(Yu，H.；Li，Z.；Bolm，C.Org.Lett.2018，20，7104
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7106与Wang，L.；Chen，M.J.；Zhang，J.L.Org.Chem.Front.2019，6，32
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35.)。
[0006]近年来三氟甲硫基试剂的发展，相较于三氟甲基亚砜试剂，三氟甲硫基试剂发展得更为成熟。这些试剂大多以三氟甲硫基与氮原子、氧原子等易离去的分子结构连接。而在2020年，Procter课题组开发了一种新型的三氟甲基亚砜试剂，将三氟甲基与亚砜基团结合这与其他试剂形成三氟甲硫基方法不同。但该三氟甲基硫基化反应目前研究中大多需要低温以及反应时间长，导致了对反应的条件要求比较苛刻(D.Wang，C.G.Carlton，M.Tayu，
J.J.W.McDouall，G.J.P.Perry，D.J.Procter，Angew.Chem.Int.Ed.2020，59，15918.)。这些试剂都有着良好的活性，但是它们都只能进行三氟甲硫基化。申请人将两者进行结合开发出一种能够进行双官能化的含氟亚砜试剂。
[0007]本申请从这种结构的三氟甲基亚砜试剂出发，在碱促进的情况下，发生逆迈克尔加成，让碱进攻β位上的氢，经过电子转移后，能脱去一个逆迈克尔加成的副产物，该烯烃性质稳定，易离去，因此利于反应的进行，最后亲核试剂能够进攻亲核试剂得到相应的三氟甲基亚砜化合物。而作为亲电试剂时，本申请利用三氟甲磺酸酐活化反应试剂，生成亲电中间体。然后，中间体与芳烃中断的Pummerer反应，生成硫盐。最后通过碱选择性去除离去基团，形成亲电试剂，而后在不同的亲核试剂的选择性进攻下，得到三氟甲硫基化合物。
[0008]因此，以廉价易得的3
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溴丙酸甲酯作为起始原料，发展一类结构可调、活性可控的双官能化试剂的合成新方法，同时研究和拓展这类化合物在高效直接引入三氟甲硫基或三氟甲基亚砜基团，且实验条件简便易操作上具有重要的意义。

技术实现思路

[0009]本专利技术的一个目的在于提供一种三氟甲基亚砜试剂的合成方法。
[0010]本专利技术方法具体如下：
[0011]步骤(1)容器中加入对甲苯磺酸钠，再加入溴化物和第一有机溶剂，在氮气或氩气保护下常温反应12～24小时，得到磺酸酯化合物；反应体系中，对甲苯磺酸钠与苯磺酸钠的摩尔比为1:1，每摩尔苯磺酸钠加入1～10升第一有机溶剂。对甲苯磺酸钠结构式为溴化物结构式为反应式如下：
[0012][0013]所述的溴化物为3
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溴丙酸甲酯，结构式为或3
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溴丙酸乙酯，结构式为或3
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溴丙酸叔丁酯，结构式为或3
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溴丙酸异丙酯，结构式为或3
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溴丙腈，结构式为
[0014]所述的第一有机溶剂为N,N
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二甲基甲酰胺溶剂DMF或N,N
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二甲基乙酰胺溶剂DMAc，浓度为0.1～1.0M。
[0015]步骤(2)容器中加入磺酸酯化合物，再加入醋酸钠、三氟甲基三甲基硅烷TMSCF3和第二有机溶剂，在氮气或氩气保护下
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10～
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30℃反应6～18小时，得到三氟甲硫醚类物质；反应体系中，磺酸酯化合物、醋酸钠、三氟甲基三甲基硅烷TMSCF3的摩尔比为1:3:3，每摩尔磺酸酯化合物加入1～10升第二有机溶剂。反应式如下：
[0016][0017]所述的第二有机溶剂为体积比为0.5～1.2：1的重蒸的二氯甲烷DCM和重蒸的二甲基亚砜DMSO的混合溶剂，浓度为0.1～1.0M。
[0018]步骤(3)容器中加入三氟甲硫醚类物质、间氯过氧苯甲酸和第三有机溶剂，在氮气或氩气保护下常温反应10～16小时，得到三氟甲基亚砜试剂，结构为其中EWG为COOMe、COOEt、COO
i
Pr、COO
t
Bu、CN。反应体系中，间氯过氧苯甲酸与三氟甲硫醚类物质的摩尔比为1:1，每摩尔三氟甲硫醚类物质加入1～10升的第三有机溶剂。反应式如下：
[0019][0020]所述的第三有机溶剂为重蒸的二氯甲烷DCM，浓度为0.1～1.0M。
[0021]本专利技术另一个目的是提供利用以上方法制备的三氟甲基亚砜试剂作为三氟甲基亚砜化试剂和三氟甲硫化试剂的应用，应用底物为二芳基碘盐衍生物、1，1
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二苯乙烯衍生物或富电子芳烃。
[0022]所述的二芳基碘盐衍生物为二苯基三氟甲磺酸碘盐衍生物，结构式为取本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.三氟甲基亚砜试剂的合成方法，其特征在于：步骤(1)容器中加入对甲苯磺酸钠，再加入溴化物和第一有机溶剂，在氮气或氩气保护下常温反应12～24小时，得到磺酸酯化合物；反应体系中，对甲苯磺酸钠与苯磺酸钠的摩尔比为1:1，每摩尔苯磺酸钠加入1～10升浓度为0.1～1.0M的第一有机溶剂；对甲苯磺酸钠结构式为溴化物结构式为反应式如下：步骤(2)容器中加入磺酸酯化合物，再加入醋酸钠、三氟甲基三甲基硅烷TMSCF3和第二有机溶剂，在氮气或氩气保护下
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10～
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30℃反应6～18小时，得到三氟甲硫醚类物质；反应体系中，磺酸酯化合物、醋酸钠、三氟甲基三甲基硅烷TMSCF3的摩尔比为1:3:3，每摩尔磺酸酯化合物加入1～10升浓度为0.1～1.0M的第二有机溶剂；反应式如下：步骤(3)容器中加入三氟甲硫醚类物质、间氯过氧苯甲酸和第三有机溶剂，在氮气或氩气保护下常温反应10～16小时，得到三氟甲基亚砜试剂，结构为反应体系中，间氯过氧苯甲酸与三氟甲硫醚类物质的摩尔比为1:1，每摩尔三氟甲硫醚类物质加入1～10升浓度为0.1～1.0M的第三有机溶剂；反应式如下：2.如权利要求1所述的三氟甲基亚砜试剂的合成方法，其特征在于：步骤(1)中，所述的溴化物为3
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溴丙酸甲酯，结构式为或3
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溴丙酸乙酯，结构式为或3
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溴丙酸叔丁酯，结构式为或3
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溴丙酸异丙酯，结构式为或3
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溴丙腈，结构式为3.如权利要求1所述的三氟甲基亚砜试剂的合成方法，其特征在于：步骤(1)中，所述的第一有机溶剂为N,N
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二甲基甲酰胺溶剂DMF或N,N
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二甲基乙酰胺溶剂DMAc。4.如权利要求1所述的三氟甲基亚砜试剂的合成方法，其特征在于：步骤(2)中，所述的第二有机溶剂为体积比为0.5～1.2：1的重蒸的二氯...

【专利技术属性】
技术研发人员：邵欣欣，刘雯，张燕，白赢，
申请(专利权)人：杭州师范大学，
类型：发明
国别省市：