【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及药物合成，具体涉及一种工业化生产舒林酸的方法。
技术介绍
1、舒林酸是一种非甾体抗炎药，主要用于治疗疼痛、类风湿性关节炎、腰痛性脊柱炎和痛风性关节炎，这种药物也被用于治疗早产、糖尿病和老年性白内障。进一步研究表明舒林酸还具有抑制肿瘤细胞生长的能力，所以舒林酸在肿瘤治疗中的应用研究引起了世界科学界的广泛关注，成为一个热点研究领域。
2、关于舒林酸的合成方法国内外报道较多，主要方法是以4-氟苯甲醛为起始原料经过缩合，钯碳加氢还原，多聚磷酸成环，水解得到5-氟-2-甲基-3-茚乙酸，再与对硫基苯甲醛加成，最后用高碘酸钠氧化得到舒林酸：
3、
4、此方法具有明显的缺点，第二步使用贵重金属催化加氢，第三步使用大量的多聚磷酸成环，反应完毕加水淬灭反应，导致产生大量的含磷废水，对环境造成污染，此步底物反应不完全，有大量的杂质生成，产物不易纯化；第五步使用大量的甲醇钠甲醇溶液，反应结束后加入大量的水淬灭，导致大量的甲醇无法回收，产生大量的废溶剂，给后续三废处理增加难度；最后一步使用昂贵的高碘酸钠作氧化剂，生产成本增高。
5、2006年，曾卓等人提出以4-甲磺酰基苄溴为原料合成舒林酸：
6、
7、该方法文献报道收率低于30％，同时由于此反应中涉及到锌格氏试剂的制备和使用，工业化生产的问题很难解决。
8、综合前文所述，现行合成舒林酸的方法可以通过不同的路线实现。但是，正如前面内容提到的对于不同的路线各自有各自的明显的缺点，如产物纯度低、收率低、工艺成本
技术实现思路
1、本专利技术所要解决的技术问题是克服
技术介绍
的技术缺陷，提供一种收率高、成本低的工业化生产舒林酸的方法。本专利技术生产舒林酸的方法，工艺步骤简单，所使用起始原料化合物1(5-氟-2-1-(4-甲硫基苄基)茚)价格便宜易得，便于实现工业化；另外，本专利技术在整个制备过程中无有害物质产生，对环境无污染，且反应条件温和，操作安全。
2、本专利技术解决上述技术问题所采用的技术方案如下：
3、一种工业化生产舒林酸的方法，包括如下步骤：
4、(1)化合物2的合成：
5、以化合物1(5-氟-2-1-(4-甲硫基苄基)茚)为起始原料，以甲醇为溶剂，在三通b(苄基三甲基氢氧化铵)的催化下与乙醛酸反应，得到化合物2；
6、所述步骤(1)中，所述三通b与化合物1的摩尔比为1～3：1；
7、所述步骤(1)中，反应温度为0～50℃；
8、(2)化合物3的合成：
9、以化合物2为起始原料，以乙酸为溶剂，在氢溴酸乙酸催化下异构化，甲苯结晶得到化合物3；
10、所述步骤(2)中，所述乙酸与化合物2的质量比为2～10：1；
11、所述步骤(2)中，所述氢溴酸乙酸与化合物2的摩尔比为0.03～1：1；
12、所述步骤(2)中，反应温度为25～110℃；
13、(3)化合物4的合成：
14、以化合物3为起始原料，以二氯甲烷为溶剂，在乙酸催化下用h2o2氧化，乙酸乙酯结晶得到化合物4，即舒林酸粗品；
15、所述步骤(3)中，所述h2o2与化合物3的摩尔比为1～5：1；
16、所述步骤(3)中，反应温度为25～80℃；
17、(4)化合物4的精制：
18、将所述步骤(3)制得的化合物4经异丙醇重结晶后得到高纯度的舒林酸成品；
19、所述步骤(4)中，所述异丙醇与化合物4的质量比为1～10：1。具体而言，本专利技术工业化生产舒林酸的方法，包括如下步骤：
20、(1)化合物2的合成：
21、在容器中加入化合物1(5-氟-2-1-(4-甲硫基苄基)茚)，催化剂三通b(苄基三甲基氢氧化铵)，甲醇，加料毕，开启搅拌，在室温下开始滴加乙醛酸，滴加毕进行保温反应，反应结束后用hcl水溶液调ph至2～4，过滤，得到化合物2；
22、所述步骤(1)中，所述催化剂三通b与化合物1的摩尔比为1～3：1；
23、所述步骤(1)中，所述甲醇与化合物1的质量比为1～3：1；
24、所述步骤(1)中，所述乙醛酸与化合物1的摩尔比为1：1～2；
25、(2)化合物3的合成：
26、在容器中加入所述步骤(1)制得的化合物2，乙酸，加料毕，开启搅拌，加入催化剂氢溴酸乙酸溶液，升温至25～110℃后保温反应至反应结束，减压蒸馏出乙酸，加入甲苯进行精制，过滤干燥，得到化合物3；
27、所述步骤(2)中，所述乙酸与化合物2的质量比为2～10：1；
28、所述步骤(2)中，所述催化剂氢溴酸乙酸与化合物2的摩尔比为0.03～1：1；
29、(3)化合物4的合成：
30、在容器中加入所述步骤(2)制得的化合物3，催化剂乙酸，二氯甲烷，加料毕，开启搅拌，加入h2o2，加热升温至25～80℃，保温反应至反应结束，加入硫代硫酸钠水溶液搅拌淬灭反应，淬灭反应后，加入水搅拌静置分层，水相用二氯甲烷萃取，有机相浓缩出二氯甲烷，加入乙酸乙酯进行精制，过滤干燥，得到化合物4，即舒林酸粗品；
31、所述步骤(3)中，所述乙酸与化合物3的质量比为1～3：1；
32、所述步骤(3)中，进行化合物4合成时的二氯甲烷与化合物3的质量比为4～8：1；
33、所述步骤(3)中，所述h2o2与化合物3的摩尔比为1～5：1；
34、(4)化合物4的精制：
35、在容器中加入异丙醇，所述步骤(3)制得的化合物4，搅拌下加热至75～85℃，待物料完全溶解后，缓慢降温至0～10℃进行重结晶，过滤干燥得到舒林酸成品；
36、所述步骤(4)中，所述异丙醇与化合物4的质量比为1～10：1。
37、优选地，所述步骤(1)中，所述催化剂三通b与化合物1的摩尔比为1.8～2.2：1。
38、优选地，所述步骤(1)中，所述乙醛酸的浓度为50％。
39、优选地，所述步骤(1)中，所述保温反应的温度为0～50℃。
40、更优选地，所述步骤(1)中，所述保温反应的温度为30～40℃。
41、优选地，所述步骤(1)中，所述保温反应的时间为3～5小时。
42、优选地，所述步骤(2)中，所述乙酸与化合物2的质量比为6～10：1。
43、优选地，所述步骤(2)中，所述催化剂氢溴酸乙酸与化合物2的摩尔比为0.1～0.3：1。
44、优选地，所述步骤(2)中，所述催化剂氢溴酸乙酸溶液的浓度为33％。
45、优选地，所述步骤(2)中，所述保温反应的温度为70～100℃。
46、更优选地，所述步骤(2)中，所述保温反应的温度为85～95℃。
47、优选地，所本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种工业化生产舒林酸的方法，其特征在于，包括如下步骤：
2.如权利要求1所述的一种工业化生产舒林酸的方法，其特征在于，所述步骤(1)中，所述催化剂三通B与化合物1的摩尔比为1.8～2.2：1。
3.如权利要求1所述的一种工业化生产舒林酸的方法，其特征在于，所述步骤(2)中，所述乙酸与化合物2的质量比为6～10：1。
4.如权利要求1所述的一种工业化生产舒林酸的方法，其特征在于，所述步骤(2)中，所述催化剂氢溴酸乙酸与化合物2的摩尔比为0.1～0.3：1。
5.如权利要求1所述的一种工业化生产舒林酸的方法，其特征在于，所述步骤(2)中，所述催化剂氢溴酸乙酸溶液的浓度为33％。
6.如权利要求1所述的一种工业化生产舒林酸的方法，其特征在于，所述步骤(2)中，所述甲苯与化合物2的质量比为3～4:1。
7.如权利要求1所述的一种工业化生产舒林酸的方法，其特征在于，所述步骤(3)中，所述H2O2与化合物3的摩尔比为1～1.2：1。
8.如权利要求1所述的一种工业化生产舒林酸的方法，其特征在于，所述步骤(
9.如权利要求1所述的一种工业化生产舒林酸的方法，其特征在于，所述步骤(3)中，所述萃取时的二氯甲烷与化合物3的质量比为0.5～1：1。
10.如权利要求1所述的一种工业化生产舒林酸的方法，其特征在于，所述步骤(4)中，所述异丙醇与化合物4的质量比为4～7：1。
...【技术特征摘要】
1.一种工业化生产舒林酸的方法，其特征在于，包括如下步骤：
2.如权利要求1所述的一种工业化生产舒林酸的方法，其特征在于，所述步骤(1)中，所述催化剂三通b与化合物1的摩尔比为1.8～2.2：1。
3.如权利要求1所述的一种工业化生产舒林酸的方法，其特征在于，所述步骤(2)中，所述乙酸与化合物2的质量比为6～10：1。
4.如权利要求1所述的一种工业化生产舒林酸的方法，其特征在于，所述步骤(2)中，所述催化剂氢溴酸乙酸与化合物2的摩尔比为0.1～0.3：1。
5.如权利要求1所述的一种工业化生产舒林酸的方法，其特征在于，所述步骤(2)中，所述催化剂氢溴酸乙酸溶液的浓度为33％。
6.如权利要求1所述的一种工...
【专利技术属性】
技术研发人员：肖志勇，向永强，鲁磊，郑先军，周涛，张鲁峰，陈云秀，钱卫中，余剑伟，
申请(专利权)人：宁波大红鹰药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：
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