多聚体T细胞调节多肽及其使用方法技术

本公开提供T细胞调节多聚体多肽，其包含免疫调节多肽且包含表位递呈的威尔姆氏瘤肽。T细胞调节多聚体多肽适用于调节T细胞的活性且适用于调节个体中的免疫反应。且适用于调节个体中的免疫反应。且适用于调节个体中的免疫反应。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】多聚体T细胞调节多肽及其使用方法
[0001]交叉引用
[0002]本申请要求2020年5月12日提交的美国临时专利申请号63/023,834和2020年6月19日提交的美国临时专利申请号63/041,451的优先权，这些申请的公开内容以引用方式整体并入本文。
[0003]通过引用以文本文件形式提供的序列表并入
[0004]序列表作为文本文件提供，“CUEB
‑
133WO_SEQ_LIST2_ST25.txt”创建于2021年5月7日，大小为800KB。文本文件的内容通过引用以其整体并入本文。

技术介绍

[0005]适应性免疫反应涉及存在于T细胞表面上的T细胞受体(TCR)与抗原递呈细胞(APC)表面上非共价递呈的小肽抗原通过主要组织相容性复合物(MHC；在人中也称为人白细胞抗原(HLA)复合物)进行的接合。此接合表示免疫系统的靶向机制且为T细胞调节(活化或抑制)及效应物功能的必需分子相互作用。在表位特异性细胞靶向之后，通过使APC上所见的共刺激蛋白与T细胞上的对应物共刺激蛋白接合来激活所靶向的T细胞。驱动T细胞特异性及活化或抑制需要两种信号，即表位/TCR结合及APC共刺激蛋白与T细胞共刺激蛋白的接合。TCR对于给定表位具有特异性；然而，共刺激蛋白并非表位特异性的且相反通常在全部T细胞上或大T细胞子集上表达。

技术实现思路

[0006]本公开提供T细胞调节多聚体多肽(TMMP)，其包含免疫调节多肽且包含表位递呈的威尔姆氏瘤(Wilms tumor)肽。所述T细胞调节多聚体多肽适用于调节T细胞的活性且适用于调节个体中的免疫反应。
附图说明
[0007]图1A
‑
1F为本公开的各种TMMP的示意性描绘。
[0008]图2A
‑
2F为本公开的各种二硫键连接的TMMP的示意性描绘。
[0009]图3A
‑
3E提供WT
‑
1多肽的氨基酸序列。图3A
‑
3E的序列分别列于SEQ ID NO:399
‑
403中。
[0010]图4A
‑
4E提供本公开的TMMP的示例性多肽链的氨基酸序列。图4A
‑
4E的示例性多肽链的序列分别列于SEQ ID NO:405
‑
409中。表位序列如下列出：图4D：CMTWNQMNL(SEQ ID NO:266)；图4E：CYTWNQMNL(SEQ ID NO:267)。
[0011]图5A
‑
5H提供免疫球蛋白Fc多肽的氨基酸序列。图5A
‑
5G的序列分别列于SEQ ID NO:410
‑
421中。图5H中描述的序列列于SEQ ID NO:487中。
[0012]图6提供来自以下各项的β
‑
2微球蛋白(β2M)前体(即，包括前导序列)的多重氨基酸序列比对：智人(Homo sapiens)(NP_004039.1；SEQ ID NO:19)、黑猩猩(Pan troglodytes)(NP_001009066.1；SEQ ID NO:19)、恒河猕猴(Macaca mulatta)(NP_
001040602.1；SEQ ID NO:20)、欧洲牛(Bos taurus)(NP_776318.1；SEQ ID NO:21)及小家鼠(Mus musculus)(NP_033865.2；SEQ ID NO:22)。氨基酸1
‑
20是信号肽。
[0013]图7A
‑
7C提供等位基因A*0101(SEQ ID NO:23)、A*1101(SEQ ID NO:24)、A*2402(SEQ ID NO:25)及A*3303(SEQ ID NO:26)(图7A)的全长人HLA重链的氨基酸序列；等位基因B*0702(SEQ ID NO:27)(图7B)的全长人HLA重链的氨基酸序列；以及全长人HLA
‑
C重链(SEQ ID NO:28)(图7C)的氨基酸序列。
[0014]图8提供十一种无前导序列、跨膜结构域及细胞内结构域的成熟I类MHC重链氨基酸序列的比对。从上到下：SEQ ID NO:41
‑
51。
[0015]图9A
‑
9B提供HLA
‑
A重链氨基酸序列(图9A)和共有序列(图9B；SEQ ID NO:29)的比对。
[0016]图10A
‑
10B提供HLA
‑
B重链氨基酸序列(图10A；分别为SEQ ID NO:207
‑
213)和共有序列(图10B；SEQ ID NO:30)的比对。
[0017]图11A
‑
11B提供HLA
‑
C重链氨基酸序列(图11A；分别为SEQ ID NO:214
‑
222)和共有序列(图11B；SEQ ID NO:31)的比对。
[0018]图12提供HLA
‑
E、HLA
‑
F及HLA
‑
G重链(分别为SEQ ID NO:32
‑
34)中各者的共有氨基酸序列。各种氨基酸(aa)位置指示为依次编号的“X”残基；氨基酸84、139及236的位置加双下划线。
[0019]图13提供HLA
‑
A(SEQ ID NO:29)、
‑
B(SEQ ID NO:30)、
‑
C(SEQ ID NO:31)、
‑
E(SEQ ID NO:32)、
‑
F(SEQ ID NO:33)及
‑
G(SEQ ID NO:34)的共有氨基酸序列的比对。
[0020]图14A
‑
14J提供本公开的双二硫键连接的TMMP的多肽链的氨基酸序列。图14A
‑
14I的多肽链的序列分别列于SEQ ID NO:422
‑
430中。表位序列如下列出：图14B：VLDFAPPGA(SEQ ID NO:259)；图14C：RMFPNAPYL(SEQ ID NO:260)；图14F：VLDFAPPGA(SEQ ID NO:259)；图14G：RMFPNAPYL(SEQ ID NO:260)；图14H：YMFPNAPYL(SEQ ID NO:264)；图14I：YMFPNAPYL(SEQ ID NO:264)及14J(SEQ ID NO:486)。
[0021]图15描绘本公开的含有WT1(37
‑
45)表位的TMMP的表达和稳定性数据。
[0022]图16描绘本公开的含有WT1(126
‑
134)表位的TMMP的表达和稳定性数据。
[0023]图17A
‑
17D本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种T细胞调节多聚体多肽，其包含：至少一种异二聚体，所述至少一种异二聚体包含：a)第一多肽，所述第一多肽包含：i)包含氨基酸序列X1X2X3TWNQMNL(SEQ ID NO:460)或X2X3TWNQMNL(SEQ ID NO:461)的威尔姆氏瘤
‑
1(WT
‑
1)肽表位，其中X1、X2和X3各自独立地为任何氨基酸，条件是N端氨基酸不为Cys，并且其中所述WT
‑
1肽表位具有9至25个氨基酸的长度；和ii)第一I类主要组织相容性复合物(MHC)多肽；b)第二多肽，所述第二多肽包含第二I类MHC多肽，和c)至少一种活化免疫调节多肽，其中所述第一多肽和/或所述第二多肽包含所述至少一种免疫调节多肽，并且任选地其中所述第一多肽或所述第二多肽包含免疫球蛋白(Ig)Fc多肽。2.如权利要求1所述的T细胞调节多聚体多肽，其中所述一种或多种免疫调节多肽中的至少一个为变体免疫调节多肽，所述变体免疫调节多肽呈现出对同源共免疫调节多肽的亲和力与相应野生型免疫调节多肽对所述同源共免疫调节多肽的亲和力相比有所减小。3.如权利要求2所述的T细胞调节多聚体多肽，其中当通过生物层干涉术测量时，所述野生型免疫调节多肽与同源共免疫调节多肽的结合亲和力同所述变体免疫调节多肽与所述同源共免疫调节多肽的结合亲和力的比率为至少1.5:1。4.如权利要求2或3所述的T细胞调节多聚体多肽，其中所述变体免疫调节多肽以选自由以下组成的组的亲和力结合所述共免疫调节多肽：约10
‑4M至约10
‑7M、约10
‑4M至约10
‑6M和约10
‑4M至约10
‑5M。5.如权利要求1至4中任一项所述的T细胞调节多聚体多肽，其中：a1)所述第一多肽以从N端至C端的次序包含：i)所述WT
‑
1肽表位；和ii)所述第一MHC多肽；并且b1)所述第二多肽以从N端至C端的次序包含：i)所述至少一种免疫调节多肽；ii)所述第二MHC多肽；和iii)Ig Fc多肽；或a2)所述第一多肽以从N端至C端的次序包含：i)所述WT
‑
1肽表位；和ii)所述第一MHC多肽；并且b2)所述第二多肽以从N端至C端的次序包含：i)所述第二MHC多肽；ii)所述至少一种免疫调节多肽；和iii)Ig Fc多肽；或a3)所述第一多肽以从N端至C端的次序包含：i)所述WT
‑
1肽表位；和ii)所述第一MHC多肽；并且b3)所述第二多肽以从N端至C端的次序包含：
i)所述第二MHC多肽；ii)Ig Fc多肽；和iii)所述至少一种免疫调节多肽；或a4)所述第一多肽以从N端至C端的次序包含：i)所述至少一种免疫调节多肽；ii)所述WT
‑
1肽表位；ii)所述第一MHC多肽；并且b4)所述第二多肽以从N端至C端的次序包含：i)所述第二MHC多肽；和ii)所述Ig Fc多肽；或a5)所述第一多肽以从N端至C端的次序包含：i)所述WT
‑
1肽表位；ii)所述第一MHC多肽；和iii)所述至少一种免疫调节多肽；并且b5)所述第二多肽以从N端至C端的次序包含：i)所述第二MHC多肽；和ii)免疫球蛋白(Ig)Fc多肽。6.如权利要求1至4中任一项所述的T细胞调节多聚体多肽，其中：a)所述第一MHC多肽为β2
‑
微球蛋白多肽；且所述第二MHC多肽为I类MHC重链多肽；或b)所述第一MHC多肽为I类MHC重链多肽；且所述第二MHC多肽为β2
‑
微球蛋白多肽。7.如权利要求6所述的T细胞调节多聚体多肽，其中：a)所述第一多肽以从N端至C端的次序包含：i)所述WT
‑
1肽表位；和ii)所述β2
‑
微球蛋白多肽；并且b)所述第二多肽以从N端至C端的次序包含：i)所述至少一种免疫调节多肽；ii)所述I类MHC重链多肽；和iii)Ig Fc多肽。8.如权利要求6所述的T细胞调节多聚体多肽，其中：a)所述第一多肽以从N端至C端的次序包含：i)所述WT
‑
1肽表位；和ii)所述β2
‑
微球蛋白多肽；并且b)所述第二多肽以从N端至C端的次序包含：i)所述I类MHC重链多肽；和ii)Ig Fc多肽；和iii)至少一种免疫调节多肽。9.如权利要求1至8中任一项所述的T细胞调节多聚体多肽，其中所述至少一种免疫调节多肽选自由以下组成的组：细胞因子、4
‑
1BBL多肽、ICOS
‑
L多肽、OX
‑
40L多肽、CD80多肽、CD86多肽、CD40多肽、CD70多肽及其组合。
NO:453)或GCYTWNQMNL(SEQ ID NO:454)。23.如权利要求1至21中任一项所述的T细胞调节多聚体多肽，其中所述第一MHC多肽或所述第二MHC多肽包含与图7A.3中描绘的HLA
‑
A*2402氨基酸序列的氨基酸25
‑
299具有至少95％氨基酸序列同一性的氨基酸序列。24.如权利要求1至23中任一项所述的T细胞调节多聚体多肽，其中所述第一MHC多肽为β2M多肽，且其中所述第二MHC多肽包含与HLA
‑
A24多肽具有至少95％氨基酸序列同一性的氨基酸序列，其中所述表位选自由以下组成的组：SMTWNQMNL(SEQ ID NO:451)、GCMTWNQMNL(SEQ ID NO:452)、SYTWNQMNL(SEQ ID NO:453)及GCYTWNQMNL(SEQ ID NO:454)，且其中所述Ig Fc多肽包含图5G或图5H中描绘的氨基酸序列。25.如权利要求1所述的T细胞调节多聚体多肽，其中：a)所述第一多肽包含图37B中描绘的氨基酸序列；并且b)所述第二多肽包含图20B中描绘的氨基酸序列。26.如权利要求1至25中任一项所述的T细胞调节多聚体多肽，其中所述多聚体多肽包含第一异二聚体和第二异二聚体，且其中所述第一异二聚体与所述第二异二聚体通过所述第一异二聚体与所述第二异二聚体的Ig Fc多肽之间的一个或多个二硫键来共价结合。27.一种核酸，其包含编码如权利要求1至26中任一项所述的第一多肽或第二多肽的核苷酸序列。28.一种表达载体，其包含如权利要求27所述的核酸。29.一种选择性调节对于威尔姆氏瘤
‑
1(WT
‑
1)表位具有特异性的T细胞的活性的方法，所述方法包括使所述T细胞与如权利要求1至26中任一项所述的T细胞调节多聚体多肽接触，其中所述接触选择性调节所述WT
‑
1表位特异性T细胞的活性。30.一种治疗患有癌症的患者的方法，所述方法包括向所述患者施用有效量的包含如权利要求1至26中任一项所述的T细胞调节多聚体多肽的药物组合物。31.如权利要求30所述的方法，其中所述癌症为急性骨髓性白血病、骨髓瘤、卵巢癌、胰腺癌、非小细胞肺癌、结肠直肠癌、乳腺癌、威尔姆氏瘤、间皮瘤、软组织肉瘤、成神经细胞瘤或肾母细胞瘤。32.如权利要求30或31所述的方法，其进一步包括向所述个体施用一种或多种检查点抑制剂。33.如权利要求32所述的方法，其中所述检查点抑制剂为结合至选自由以下组成的组的多肽的抗体：CD27、CD28、CD40、CD122、CD96、CD73、CD47、OX40、GITR、CSF1R、JAK、PI3Kδ、PI3Kγ、TAM、精氨酸酶、CD137、ICOS、A2AR、B7
‑
H3、B7
‑
H4、BTLA、CTLA
‑
4、LAG3、TIM3、VISTA、CD96、TIGIT、CD122、PD
‑
1、PD
‑
L1及PD<...

【专利技术属性】
技术研发人员：S，
申请(专利权)人：CUE生物制药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：