用于纤维化和炎症的修饰的免疫细胞制造技术

本公开涉及包含外源性纤维溶解剂和/或外源性抗炎剂的免疫细胞以及使用包含外源性纤维溶解剂和/或外源性抗炎剂的免疫细胞的方法。法。法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于纤维化和炎症的修饰的免疫细胞
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求2020年8月28日提交的美国临时专利申请第63/072,046的优先权和利益，将其内容通过引用完整并入本文。

技术介绍

[0003]纤维化是一种严重的健康问题，其特征在于至少部分由于修复和/或反应过程(诸如对损伤的反应)所致的过量纤维结缔组织的产生。纤维化可发生在包括肺、肝、心脏、肾、胰腺、皮肤和脑在内的各种器官中。目前可用于纤维化疾病、病症和疾患的疗法具有有限的疗效。
[0004]炎性疾病是人发病率和死亡率的重要原因。存在着与目前可用的炎症治疗相关的各种副作用，诸如肾上腺抑制、骨骼弱化、肌肉萎缩、消化性溃疡、低钾血症和免疫系统抑制。
[0005]因此，对于开发减轻和治疗纤维化和炎症的优化的新治疗方式存在着需要。

技术实现思路

[0006]本公开涉及包含纤维溶解剂和/或外源性抗炎剂的免疫细胞以及使用包含纤维溶解剂和/或外源性抗炎剂的免疫细胞的方法。部分地，本公开内容包括这样的认识，即，施用特殊修饰的免疫细胞在治疗纤维化和/或炎性疾病的一种或多种症状中令人惊讶地有效。
[0007]在一个方面，本公开提供了包含一个或多个核酸序列的修饰的免疫细胞，所述核酸序列编码：(i)至少一种外源性纤维溶解剂，和/或(ii)至少一种外源性抗炎剂。
[0008]在一些实施方案中，至少一种外源性纤维溶解剂包括基质金属肽酶(MMP)或TWEAK多肽。在一些实施方案中，MMP包括或为MMP
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1、MMP
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2、MMP
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3、MMP
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7、MMP
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8、MMP
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9、MMP
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12、MMP
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13、MMP
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14、MMP
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15、MMP
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16、MMP
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19、MMP
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24和/或TIMP
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1中的一种或多种。
[0009]在一些实施方案中，至少一种外源性抗炎剂包括或为细胞因子、趋化因子或正五聚蛋白。在一些实施方案中，细胞因子包括或为IL10、IL
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4、IL
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13和/或TGFβ。在一些实施方案中，趋化因子包括或为CX3CL。在一些实施方案中，正五聚蛋白包括或为正五聚蛋白2。
[0010]在一些实施方案中，至少一种外源性纤维溶解剂和/或至少一种外源性抗炎剂栓系至免疫细胞或由免疫细胞分泌。
[0011]在一些实施方案中，一个或多个核酸序列包含一个或多个肝脏特异性启动子或肝硬化特异性启动子。在一些实施方案中，一个或多个核酸序列包含CX3CR1启动子、胰岛素样生长因子1(IGF1)或CD11B启动子。
[0012]在一些实施方案中，修饰的免疫细胞包括巨噬细胞、单核细胞或树突细胞。在一些实施方案中，巨噬细胞包括或为极化的巨噬细胞。在一些实施方案中，极化的巨噬细胞包括或为M0、M1或M2巨噬细胞。在一些实施方案中，M2巨噬细胞包括或为M2A、M2B、M2C或M2D巨噬细胞。在一些实施方案中，巨噬细胞源自单核细胞或前体免疫细胞。在一些实施方案中，前体免疫细胞包括或为造血干细胞、髓系祖细胞、成髓细胞、成单核细胞、前单核细胞或其中
间体。在一些实施方案中，巨噬细胞是G
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MCSF衍生的巨噬细胞或M
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CSF衍生的巨噬细胞。
[0013]在一些实施方案中，相对于不包含一种或多种编码至少一种外源性抗炎剂的核酸序列的第二修饰的免疫细胞，本文所述的修饰的免疫细胞(例如，包含至少一种外源性抗炎剂)表现出M2表型。在一些实施方案中，本文所述的修饰的免疫细胞维持M2表型至少7天。在一些实施方案中，相对于不包含一种或多种编码至少一种外源性抗炎剂的核酸序列的第二修饰的免疫细胞，本文所述的修饰的免疫细胞(例如，包含至少一种外源性抗炎剂)表现出M2表型的一种或多种标志物的表达增加。在一些实施方案中，M2表型的一种或多种标志物包括或为CD163、CD206或CD209中的一种、两种或三种。在一些实施方案中，从本文所述的修饰的免疫细胞的抗炎剂(例如，IL10)分泌将一种或多种未修饰的免疫细胞转化为M2表型。
[0014]在另一方面，本公开提供了包含本文所述的任何方面或实施方案的修饰的免疫细胞的药物组合物。在一些实施方案中，药物组合物包含药学上可接受的载体。
[0015]在另一方面，本公开提供了包含一个或多个核酸序列的核酸构建体，所述核酸序列编码本文所述的任何方面或实施方案的至少一种外源性纤维溶解剂和/或本文所述的任何方面或实施方案的至少一种外源性抗炎剂。
[0016]在另一方面，本公开提供了包含本文所述的任何方面或实施方案的核酸构建体的药物组合物。在一些实施方案中，药物组合物包含药学上可接受的载体。
[0017]在另一方面，本公开提供了治疗或预防受试者中的纤维化或炎症的方法，所述方法包括：向所述受试者递送治疗有效量的本文所述的任何方面或实施方案的药物组合物。
[0018]在一些实施方案中，纤维化包括或为肝、肺、心脏、脉管系统、肾、胰腺、皮肤、胃肠、骨髓、造血组织、神经系统和/或眼纤维化疾病、病症或疾患。在一些实施方案中，肝纤维化疾病、病症或疾患包括脂肪性肝疾病、病症或疾患。在一些实施方案中，脂肪性肝疾病、病症或疾患包括非酒精性脂肪性肝疾病(NAFL)或酒精性肝疾病。在一些实施方案中，NAFL包括非酒精性脂肪性肝疾病(NAFLD)或非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。在一些实施方案中，酒精性肝疾病包括酒精性脂肪性肝疾病(AFLD)或酒精性脂肪性肝炎(ASH)。在一些实施方案中，受试者具有肝硬化、肝损伤、肝癌、脂肪变性、肝衰竭风险增加、死亡风险增加和/或丙型肝炎感染(HCV)中的一种或多种。
[0019]在一些实施方案中，炎症包括或为肝脏、胃肠道、肺、皮肤、心血管系统、神经系统、肾脏、胰腺、关节、眼睛和/或内分泌系统炎性疾病、病症或疾患。
[0020]在一些实施方案中，本文所述的方法减少肝星状细胞的活化。在一些实施方案中，本文所述的方法改善了肝再生和/或肝消退。在一些实施方案中，本文所述的方法平衡了促纤维化和抗纤维化巨噬细胞群。
[0021]在另一方面，本公开提供了修饰免疫细胞的方法，所述方法包括向免疫细胞递送包含一个或多个核酸序列的核酸构建体，所述核酸序列编码本文所述的任何方面或实施方案的至少一种外源性抗纤维化剂和/或本文所述的任何方面或实施方案的至少一种外源性抗炎剂。
[0022]在一些实施方案中，递送包括用mRNA、DNA或化学修饰的mRNA进行电穿孔或转染。在一些实施方案中，递送包括用腺相关病毒(AAV)载体、腺病毒载体或逆转录病毒载体进行转导。在一些实施方案中，逆转录病毒载体是慢病毒载体或γ
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逆转录病毒载体。在一些实施方案中，递送包括本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种修饰的免疫细胞，其包含一个或多个核酸序列，所述核酸序列编码：(i)至少一种外源性纤维溶解剂，和/或(ii)至少一种外源性抗炎剂。2.如权利要求1所述的修饰的免疫细胞，其中所述至少一种外源性纤维溶解剂包括基质金属肽酶(MMP)或TWEAK多肽。3.如权利要求2所述的修饰的免疫细胞，其中所述MMP包括或为MMP
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1、MMP
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2、MMP
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3、MMP
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7、MMP
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8、MMP
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9、MMP
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12、MMP
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13、MMP
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14、MMP
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15、MMP
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16、MMP
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19、MMP
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24和/或TIMP
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1中的一种或多种。4.如权利要求1
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3中任一项所述的修饰的免疫细胞，其中所述至少一种外源性抗炎剂包括或为细胞因子、趋化因子或正五聚蛋白。5.如权利要求4所述的修饰的免疫细胞，其中：(i)所述细胞因子包括或为IL10、IL
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4、IL
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13和/或TGFβ；(ii)所述趋化因子包括或为CX3CL；和/或(iii)所述正五聚蛋白包括或为正五聚蛋白2。6.如权利要求1
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5中任一项所述的修饰的免疫细胞，其中所述至少一种外源性纤维溶解剂和/或所述至少一种外源性抗炎剂栓系至所述免疫细胞或由所述免疫细胞分泌。7.如权利要求1
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6中任一项所述的修饰的免疫细胞，其中所述一个或多个核酸序列包含一个或多个肝脏特异性启动子或肝硬化特异性启动子。8.如权利要求1
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7中任一项所述的修饰的免疫细胞，其中所述一个或多个核酸序列包含CX3CR1启动子、胰岛素样生长因子1(IGF1)或CD11B启动子。9.如权利要求1
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8中任一项所述的修饰的免疫细胞，其中所述修饰的免疫细胞包括巨噬细胞、单核细胞或树突细胞。10.如权利要求9所述的修饰的免疫细胞，其中所述巨噬细胞包括或为极化的巨噬细胞。11.如权利要求10所述的修饰的免疫细胞，其中所述极化的巨噬细胞包括或为M0、M1或M2巨噬细胞。12.如权利要求11所述的修饰的免疫细胞，其中所述M2巨噬细胞包括或为M2A、M2B、M2C或M2D巨噬细胞。13.如权利要求9
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12中任一项所述的修饰的免疫细胞，其中所述巨噬细胞源自单核细胞或前体免疫细胞。14.如权利要求13所述的修饰的免疫细胞，其中所述前体免疫细胞包括或为造血干细胞、髓系祖细胞、成髓细胞、成单核细胞、前单核细胞或其中间体。15.如权利要求9
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14中任一项所述的修饰的免疫细胞，其中所述巨噬细胞是G
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MCSF衍生的巨噬细胞或M
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CSF衍生的巨噬细胞。1...

【专利技术属性】
技术研发人员：A，
申请(专利权)人：凯瑞斯马治疗公司，
类型：发明
国别省市：