环酸的制造制造技术

从内消旋－２，３－双（苄氨基）－琥珀酸二碱金属盐开始生产２－氧代－１，３－二苄基－顺－４，５－咪唑烷二羧酸的方法，该方法包括：内消旋－２，３－双（苄氨基）－琥珀酸二碱金属盐与三光气在由碱性氢氧化物水溶液和有机溶剂组成的两相溶剂体系中，在不超过约５０℃的温度下反应，将反应得到的存在于水相中的２－氧代－１，３－二苄基－顺－４，５－咪唑烷二羧酸二碱金属盐通过酸化转化成所需的２－氧代－１，３－二苄基－顺－４，５－咪唑烷二羧酸。该产物在制造生物素（维生素Ｈ）的多级过程中是重要的中间体。（*该技术在2020年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及环酸，即2-氧代-1，3-二苄基-顺-4，5-咪唑烷二羧酸的生产方法，它是制备生物素(维生素H)的多级方法中的重要中间体。从二碱金属盐形式的内消旋-2，3-双(苄氨基)-琥珀酸开始生产前面提到的环酸是已知的。因此，例如，US P 5，151，525描述了这样的方法，其中，在碱性含水/有机两相溶剂体系中，光气用作试剂，将两个仲氨原子通过羰基连接起来形成环。在这种情况下，苯甲醚用作反应的基本上水不溶混性溶剂。然而，已知试剂光气非常有毒，而且，在其它气体或某些反应液体的影响下可能爆炸，因此，当不小心处置或管理它时，它的使用是极其危险的，在它的运输、储存和使用过程中需要特别小心，例如在仪器中使用安全防护装置。本专利技术的目的是提供从二碱金属盐形式的内消旋-2，3-双(苄氨基)-琥珀酸开始，用上面更详细解释的用于形成环的其它试剂(该试剂没有使用光气的缺点，或至少在小得多的程度上有这些缺点)，生产2-氧代-1，3-二苄基-顺-4，5-咪唑烷二羧酸的方法。通过用碳酸双(三氯甲基酯)，也叫作“双(三氯甲基)碳酸酯”或-下文简写并反复提到-“三光气”作为替换试剂，并在其它方面通过在特定的反应条件下实施该过程，令人惊奇地好地达到了该目的。根据本专利技术的方法是从内消旋-2，3-双(苄氨基)-琥珀酸二碱金属盐开始生产2-氧代-1，3-二苄基-顺-4，5-咪唑烷二羧酸的方法，该方法包括在不超过约50℃的温度下，使内消旋-2，3-双(苄氨基)-琥珀酸二碱金属盐与三光气在由碱性氢氧化物水溶液与有机溶剂组成的两相溶剂体系中反应，将得到的存在于水相中的2-氧代-1，3-二苄基-顺-4，5-咪唑烷二羧酸二碱金属盐通过酸化转化成所需的2-氧代-1，3-二苄基-顺-4，5-咪唑烷二羧酸。下面的反应模式是根据本专利技术的方法的结构表达式 2-氧代-1，3-二苄基-顺-4，5-咪唑烷二羧酸在上面反应模式中，碱金属离子M+方便地为钠离子或钾离子，优选钾离子，以使二钠盐或二钾盐，优选后者，方便地用作根据本专利技术方法的原材料。在根据本专利技术的方法中用作试剂的三光气在纯态是白色晶状产物，熔点为78-80℃。它可以在大气压(760mmHg/0.1013Mpa)下的沸点203-206℃下蒸馏，不会分解。它的分解温度在350℃以上。三光气在空气中仅缓慢分解，因此，处理起来明显好于空气中的光气。已知，通过碳酸二甲酯的光化学氯化作用，可以好的收率及质量生产三光气，而且，多年来商业上也已大量购得。为生产内消旋-2，3-双(苄氨基)-琥珀酸二碱金属盐，使酸本身方便地悬浮在水中，优选去离子水，用碱金属氢氧化物溶液，即方便地为氢氧化钠或氢氧化钾溶液，优选氢氧化钾溶液，通常在约9-约14的pH值，优选在约12-约13的pH值下处理得到的悬浮体。这给出了所需的二碱金属盐的澄清的碱性水溶液。使用适量水和加入的碱金属氢氧化物溶液以方便地确保形成的内消旋-2，3-双(苄氨基)-琥珀酸二碱金属盐的浓度总计为约5-约20重量％，优选约10-约15重量％(以得到的pH为约9-约14的澄清碱性水溶液的总重计)。加入的碱金属氢氧化物溶液的浓度不是关键性的，尽管当使用商品碱金属氢氧化物溶液，如氢氧化钾溶液时浓度总计约为45-50重量％。由碱金属氢氧化物水溶液和有机溶剂组成的两相溶剂体系，在其中内消旋-2，3-双(苯氨基)-琥珀酸二碱金属盐和三光气以根据本专利技术的方法彼此反应，是通过将上述第一反应参与者澄清碱性水溶液与有机溶剂中的三光气溶液混合。非质子有机溶剂，特别是脂族或环醚，如乙醚或，分别地，四氢呋喃或二噁烷；脂族或脂环烃，如己烷、辛烷或分别地，环己烷；脂族或环酯，如乙酸乙酯或，分别地，γ-丁内酯；或芳香烃，如苯或甲苯，方便地用作有机溶剂。优选四氢呋喃或甲苯用作有机溶剂。三光气在溶剂中的溶液的浓度可以在宽范围内变化，当然它的上限取决于所用的溶剂。尽管从生态学和经济学角度考虑，优选浓度尽可能地高，但是此浓度不是关键的。在将内消旋-2，3-双(苯氨基)-琥珀酸二碱金属盐的碱性水溶液与三光气在有机溶剂中的溶液混合过程中，前面的溶液已经方便地加热至约30-约50℃范围内的高温下，优选在约40-约50℃的温度范围。如果需要，三光气溶液也可以预先加热至相应温度。进一步可能，在混合过程中或其后可以进行第一次加热。可以按任选的顺序进行混合，即三光气溶液可以加入到内消旋-2，3-双(苯氨基)-琥珀酸二碱金属盐碱性水溶液中，或碱性水溶液可以加入到三光气溶液中。优选实行前面的加入变型。在这种情况下，已经发现相当缓慢和连续地加入如逐滴加入三光气溶液是有利的。为了在混合过程中得到良好混合，混合物适合搅拌或用其他方式混合。关于混合完成后内消旋-2，3-双(苯氨基)-琥珀酸二碱金属盐与三光气的相对量，三光气内消旋-2，3-双(苯氨基)-琥珀酸二碱金属盐的摩尔比合适地为约0.33∶1～约10∶1，优选约1.5∶1～约5∶1。特别优选的范围为约2∶1～约4∶1。在三光气与内消旋-2，3-双(苯氨基)-琥珀酸二碱金属盐于两相溶剂体系中反应的过程中，水相的pH值方便地保持在约8.5～约13范围内，优选在约9.5～约10.5范围内。为了维持该pH值范围，随着反应参与者的混合或在混合完成之后根据需要同时方便地加入氢氧化钠或氢氧化钾水溶液。尽管适当的浓度为约5～约50重量％，但氢氧化钠或氢氧化钾溶液的浓度并不是关键的。采用与生产内消旋-2，3-双(苯氨基)-琥珀酸二碱金属盐所用的相同的氢氧化钠或氢氧化钾溶液尤其合适。反应在不超过约50℃的温度下进行，通常在约30-约50℃范围内的温度下进行，优选在约40-约45℃的温度下进行。压力不是关键；反应通常在大气压或稍高压力下进行。如果需要，根据本专利技术的方法可以在惰性气体氛围下进行。当采用惰性气体氛围时，氮或氩特别适合用作惰性气体，在工业规模上优选氮。加入已经进行(两种溶液混合)后(通常需要约2-4小时)，反应通常也已完成了。然后可以将得到的两相混合物进行处理。所需的产物，二碱金属盐形式的2-氧代-1，3-二苄基-顺-4，5-咪唑烷二羧酸，主要存在于水相中，通过将该相酸化以游离酸的形式沉淀出来。任选地，可以将前面分离的水相或整个两相混合物酸化，从而在后一种情况下，得到的二羧酸转移入有机相，必须从其中离析出来。作为用于酸化的酸，方便地使用无机酸，特别是盐酸、氢溴酸或硫酸，优选盐酸，选择其各自的浓度及量以使产物沉淀出的水相最终的pH值为约0.5-约1.0；这加速了产物的充分沉淀。酸化情况下的加入顺序也是任选的。水相已预先与有机相分离的情况，这可以以本身已知的方式进行，例如通过在分液漏斗中分离较低(较重)水相、倾析或离心。另外，分离酸化的水相后，从有机相中离析产物，这也可以以本身已知的方式进行；在这种情况下，可以从有机溶剂中离析产物，例如通过蒸馏。如此离析的2-氧代-1，3-二苄基-顺-4，5-咪唑烷二羧酸可以以本身已知的方法进行洗涤，通常用水，干燥并，如果需要，进一步提纯。下面的实施例是对根据本专利技术的方法的说明。实施例1在惰性气氛下，在装有Dimroth冷凝器、带压力平衡的250ml滴液漏斗、温度计、机械搅拌器和pH电极的五颈磺化烧瓶中，在搅拌下，使16.4g(50mmol)内消旋-2本文档来自技高网...

【技术保护点】
用于从内消旋－２，３－双（苄氨基）－琥珀酸二碱金属盐开始生产２－氧代－１，３－二苄基－顺－４，５－咪唑烷二羧酸的方法，该方法包括：内消旋－２，３－双（苄氨基）－琥珀酸二碱金属盐与三光气在由碱性氢氧化物水溶液和有机溶剂组成的两相溶剂体系中，在不超过约５０℃的温度下反应，将得到的存在于水相中的２－氧代－１，３－二苄基－顺－４，５－咪唑烷二羧酸二碱金属盐通过酸化转化成所需的２－氧代－１，３－二苄基－顺－４，５－咪唑烷二羧酸。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：K贝林杰，
申请(专利权)人：DSMIP资产有限公司，
类型：发明
国别省市：NL[荷兰]