４－脒基苄胺用于美容和／或皮肤病学的用途制造技术

本发明专利技术涉及４－脒基苄胺衍生物作为美容成分的用途和美容组合物，以及非治疗目的的美容处理皮肤和头皮的方法。所述衍生物和组合物可用作尿激酶抑制剂来预防和恢复表皮屏障的损伤。屏障异常和破裂通常分别是皮肤干燥、发痒、头皮屑和敏感皮肤知觉的起始点。这些４－脒基苄胺衍生物可以膏霜、乳液、凝胶、香波等形式用于局部的皮肤和头皮护理应用。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】4-脒基苄胺用于美容和/或皮肤病学的用途
技术介绍
尿激酶(uPA)，也叫尿激酶_型纤溶酶原激活剂，是一种多结构域丝氨酸蛋白酶 (EC 3. 4. 21.31)。uPA是一种411氨基酸残基蛋白，包括三个结构域类生长因子结构域(aa 4-43)、kringle 结构域(aa 47-135)和催化“B”链(氨基酸 144-411)。该 kringle 结构域 表现为结合肝素。该类生长因子结构域带有一些类似于表皮生长因子(EGF)的结构，以及 因此被作为一种EGF结构域被提及。uPA被合成为酶原(pro-uPA或者单链uPA)，和通过被 Lysl58和Ilel59之间的纤溶酶蛋白水解性裂解来活化。两种产物链通过二硫化物键保持 在一起工。uPA由大量细胞类型例如平滑肌细胞、纤维原细胞、内皮细胞、巨噬细胞和肿瘤细 胞产生。其已经作为关键角色牵涉到细胞内入侵和组织重塑作用中2。在细胞外基质中，uPA通过其与特殊细胞表面受体uPA受体(uPAR)的交互作用被 结合到细胞膜。所述的结合交互作用显然是由类EGF结构域调节的。当Pro-uPA和纤溶 酶原被受体结合时，pro-uPA向活性uPA的裂解被加速。因此，丝氨酸蛋白酶纤溶酶激活 pro-uPA，其依次通过分裂纤溶酶原来激活更多纤溶酶。这种正反馈循环显然限于在细胞表 面的基于受体的蛋白质水解，因为在血浆中发现有大大过量的蛋白酶抑制剂、最重要的uPA的内源性(endogeneous)抑制剂是丝氨酸蛋白酶抑制剂的纤溶酶原 激活物抑制剂-1 (PAI-I)和纤溶酶原激活物抑制剂-2(PAI-2)，其不可逆的抑制蛋白酶活 性。uPA的首要底物是纤溶酶原，纤溶酶原通过细胞表面结合uPA被转化为纤溶酶。在 纤溶酶原中uPA对于单肽键是高特异的。活化的纤溶酶降解细胞外基质成分(纤维蛋白、 纤维连接蛋白、层粘连蛋白和蛋白聚糖)并且还激活基质金属蛋白酶(MMPs)，从而促进胶 原的分解工’ 3’4。该活性引导重要的过程，所述过程涉及细胞侵入和组织重塑，并且包括创伤 修复、骨头再造、血管发生、肿瘤侵入和转移灶扩散2。许多细胞类型使用uPA作为纤溶酶介导的蛋白水解降解或者细胞外支撑结构例 如细胞外基质(ECM)和基底膜(BM)修饰的关键起始因子。细胞在组织和器官里由ECM和 BM提供的物质框架内存在、移动和彼此相互作用。细胞在ECM内或穿过BM的移动需要局部 蛋白质水解分解或者这些结构的修饰，以允许细胞侵入邻近区域，所述邻近区域以前对于 细胞是不能抵达的5。因此uPA抑制剂具有抗血管发生、关节炎、炎症、侵入、转移、骨质疏松和抑制肿瘤 生长的活性3。由于以uPA介导的侵入生物学过程的巨大范围，有效的和选择性的uPA抑制剂的效用被突出显示2。 由于具有类胰蛋白酶特异性的丝氨酸蛋白酶的巨大数量，包括因素VII、因素X和 组织类型纤溶酶原激活物(tPA)，uPA有效和选择性抑制剂的开发是一项挑战。广泛的基于 结构的药物开发已经提供了有效的和选择性的uPA抑制剂。它们一般是具有脒或者胍官能 团的精氨酸模拟物(arginino mimetics)6，所述官能团被构造到芳香族或者杂环支架上。在过去的几十年，美容工业已经对在不同的身体部位，在每年的不同季节和在不 同的角质层(SC)空间水平内角质层结构、组分和功能中的变化有了越来越多的关注。例 如，在角质层脂质或者NMF(天然保湿因子)水平的差别已知出现在不同的身体部位，在每 年的冬季月份里降低水平，并且朝向角质层的外部其水平发生降低。蛋白酶活性和含量水平的差别也已经被报告。已经表明表皮表达几种在皮肤中涉 及多重活性的丝氨酸蛋白酶，所述皮肤中涉及的多重活性为表皮的增殖、分化、脂质屏障 的动态平衡和组织的改塑。最重要的，由丝氨酸蛋白酶和其他酶类一起的角质层角化粒的 蛋白质水解是脱皮之前的决定性事件7。由于脂质处理酶类的降解和在高PH值水平的未受 控制的持续的角化解链(corneodesmolysis)，丝氨酸蛋白酶的极度活跃导致屏障扰动，从 而也使角质层完整性和凝聚力恶化8。在角质层中的丝氨酸蛋白酶可以是对潜在的和有时非可见的皮炎症的关键标志。 在这方面，提高的纤溶酶原/纤溶酶系统的活性被认为损害屏障恢复，如同蛋白酶抑制剂 协助屏障恢复9。已经报道了下列屏障损害中uPA被激活1(1。增加的uPA活性从来自具有 干性皮肤的受试者的面颊的胶带剥离实验(tapestrippings)中被观察到，所述干性皮肤 与增加的经表皮的水损失水平相关“。蛋白酶抑制剂特别是胰蛋白酶_型抑制剂已经被报 告减少干性皮肤9a°a1。 Kitamura等人12更进一步的证明纤溶酶原，其仅仅位于正常受试者的基底层，在 干性皮肤的全部表皮细胞层里表达。然而，Kawai等人11报告uPA存在于角质层并且这种 酶是在角质层里面的纤溶酶原系统的激活触发器。在个体的背部皮肤上实验性诱导的干性 皮肤中uPA被升高。他们进一步证明，增加的uPA活性存在于来自明显干性皮肤的受试者 和具有提高的TEWL水平的受试者的面颊的角质层样品中。如果受试者具有正常外观的皮 肤和低于大约16g Hr2IT1的TEWL，那么没有发现活性。这些结论表明屏障形成失常和或屏 障恢复受损的产生是由于提高的TEWL和纤溶酶活性，并且屏障修复的途径将是使用蛋白 酶抑制剂。尽管事实上受试者具有临床上看起来正常的皮肤；所述在脸上提高的水平可能 是由于环境影响下在脸上诱导引起亚临床微炎性症状。重复的屏障破坏会引起表皮的超常增生并且被认为导致干性皮肤1(1。令人吃惊的发现在W001/962864中描述的uPA-抑制剂可以用于局部处理皮肤和 头皮屏障异常，如干燥皮肤状况、发痒、头皮屑和敏感皮肤的知觉。
技术实现思路
本专利技术涉及4-脒基苄胺衍生物作为美容成分和用于制备美容和皮肤病学组合 物、以及皮肤美容治疗的非治疗目的的方法中的用途。所述的4-脒基苄胺衍生物具有下列 通式(I)<formula>formula see original document page 7</formula>其中R1表示H、C1-C8-烷基、任选取代的芳基-C1-C4-烷基、氨基-C1-C5-烷基或者羟 基"C1-C5-烧基；R2表示H或者C1-C8-烷基； R3表示羟基-C1-C5-烷基或者C1-C8-烷基；R4 表示 H、-SO2-R, -CO-R 或者-C00-R ；R5 表示 H、OH、-CO-R 或者-C00-R ；R表示C1-C16-烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的芳 基-C1-C4-烷基或者任选取代的杂芳基-C1-C4-烷基和X表示CH或者N。通式⑴的优选化合物，其中脒基官能团位于苯环的4号位置和/或其中R1表示H、C1-C8-烷基、任选取代的芳基-C1-C4-烷基或者氨基-C1-C5-烷基；R2 表示 H ；R3表示羟基-C1-C5-烷基；R4 表示-SO2-R ；R5 表示 H;R表示任选取代的芳基-C1-C4-烷基和X 表示 CH。更优选的脒基苄胺衍生物是苄基磺酰基-D-Ser-homoPhe- (4_脒基-苄基 酰胺(benzylamide))、苄基磺酰基-D-Ser-Lys- (4_脒基-苄基本文档来自技高网...

【技术保护点】
下列通式（Ⅰ）的至少一种化合物作为美容成分的用途，＊＊＊（Ⅰ）其中Ｒ↑［１］表示Ｈ、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］－烷基、任选取代的芳基－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］－烷基、氨基－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［５］－烷基或者羟基－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［５］－烷基；Ｒ↑［２］表示Ｈ或者Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］－烷基；Ｒ↑［３］表示羟基－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［５］－烷基或者Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］－烷基；Ｒ↑［４］表示Ｈ、－ＳＯ↓［２］－Ｒ、－ＣＯ－Ｒ或者－ＣＯＯ－Ｒ；Ｒ↑［５］表示Ｈ、ＯＨ、－ＣＯ－Ｒ或者－ＣＯＯ－Ｒ；Ｒ表示Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１６］－烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的芳基－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］－烷基或者任选取代的杂芳基－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］－烷基和Ｘ表示ＣＨ或者Ｎ。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】

【专利技术属性】
技术研发人员：R沃格里，H齐格勒，M吉姆佩勒，
申请(专利权)人：DSMIP资产有限公司，
类型：发明
国别省市：NL[荷兰]