本发明专利技术涉及生物技术，和特别地涉及人类健康领域。本发明专利技术提供了新型疫苗组合物，所述疫苗组合物包含这样的系统作为活性成分，所述系统包含重组人EGF或其肽和载体蛋白或肽，其与由具有纳米或亚微米级别的大小的无机纳米颗粒构成的核相结合。这些疫苗组合物对于癌症的长期治疗来说是有用的，并且具有这样的优点，即在注射部位处没有不良效应和不在机体中积累。累。累。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗癌症的基于无机纳米颗粒的疫苗组合物
[0001]本专利技术涉及生物技术，特别地涉及人类健康的领域。特别地，本专利技术描述了新型疫苗制剂，其包含具有针对表皮生长因子的免疫应答的纳米颗粒系统，并且其对于在针对癌症的疗法中使用来说是有用的。
现有技术
[0002]在上皮来源的组织中的肿瘤通常在其表面上过表达表皮生长因子(EGF)的受体。自体EGF与其受体(EGFR)的结合在肿瘤中激活导致其生长和从免疫系统所赋予的保护作用逃逸的机制。从这个认识出发，自20世纪90年代以来将EGF鉴定为用于治疗肺癌和其他表皮来源的癌症(其中EGF与其受体的结合是重要的)的治疗靶标。
[0003]使用其靶标为EGFR的抗体的被动免疫疗法是许多研究的目标。以前证明，受体被鼠类来源的抗体特异性识别抑制恶性细胞的促有丝分裂刺激(Sato J.D.等人,Methods in Enzymology(1987)146:63
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81)。在专利US 5,891,996中所公开的另一项研究之中，描述了嵌合和人源化单克隆抗体，其可以发挥诊断或治疗作用以对抗高表达EGFR的肿瘤。
[0004]在最近几年中已扩展了主动免疫疗法的使用，这些打开了在针对癌症的斗争中的和将这种疾病转化为慢性的新希望。不同于被动治疗，主动免疫疗法的功能基于激活免疫系统以针对癌症和在其发展中所牵涉的其他因素起作用。在优点之中，尤其的是它们减小毒性，这是因为仅需要小量活性成分的用量。
[0005]在专利US 5,894,018中所提及的制剂要求保护用于产生针对自体EGF的免疫应答的疫苗组合物。它包含与载体蛋白(霍乱毒素B亚基、破伤风类毒素、单克隆抗体或脑膜炎奈瑟氏球菌(Neisseria meningitidis)的外膜蛋白)相缀合的自体EGF，其与氢氧化铝佐剂一起进行施用。另一方面，在专利技术US 8,778,879中，描述了用于其在癌症患者中的治疗性使用的疫苗组合物，其具有在重组人EGF(rhEGF)和重组蛋白P64k之间的化学缀合物作为活性成分。它提及用于纯化化学缀合物的程序，这提供了更高的纯度和其免疫原性活性的增加。所述组合物包含佐剂，其可以是氢氧化铝或Montanide。
[0006]在后来的临床研究中证明，源自上面提及的专利技术的治疗性疫苗在非小细胞肺癌(NSCLC)(在该疾病的晚期阶段中)的治疗中是安全和有效的(Rodr
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guez P.C.等人,Clinical Cancer Research(2016),22(15):3782
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3790)。然而，取得高存活(五年或更长)的病人遭受由于佐剂所包含的矿物油的积累而引起的在注射部位的肌肉(三角肌和臀肌)中的损伤；这造成一些患者不得不中断治疗或者在更远离淋巴器官的肌肉中接种所述产物。
[0007]免疫佐剂涌现自增加从重组蛋白开始进行开发的疫苗的免疫原性的需要。所使用的第一种佐剂为在1926年的双硫酸铝。后来评价了各种各样的来自铝、钙、镁、铁、锌、锆、铈、铍和硅的无机佐剂。然而，仅铝盐和钙盐在人中的使用得到了批准(Paneque
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Quevedo A.,Biotecnolog
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a Aplicada(2013)30:243
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249)。在所有以前的研究中，都使用了与异种抗原相组合的无机佐剂。
[0008]氢氧化铝和磷酸铝是较不适合于在长期治疗中使用的佐剂，这是由于铝是有毒性的并且很少可被人机体代谢。已广泛记录了铝的积累对于人类健康，特别是对于下列系统的影响：中枢神经系统、肌肉骨骼系统、呼吸系统、心血管系统、内分泌系统、泌尿系统和生殖系统(Nayak P.,Environmental Research Section A(2002),89:101
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115；Verstraeten S.A.等人,Arch Toxicol(2008)82:789
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802；Flaten T.P.,Brain Research Bulletin(2001)2:187
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196)。
[0009]另一方面，磷酸钙(以下称为CaP)是已证明了其作为免疫佐剂的效用的无机物质。在专利技术专利US 2,967,802中，要求保护丹毒抗原与水合CaP凝胶的混合物。在后来的研究和专利中开发了吸附在CaP上的针对几种致病性和致变应性微生物的感染的预防性疫苗(US 3,608,071；US 4016252；US 4350686；US 20120121714；Coursaget,P.等人,Infect Immun(1986)51(3):784
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787)。
[0010]与氢氧化铝和磷酸铝一样，CaP佐剂的免疫学效应基于被缓慢释放的抗原储库的形成，以此允许在延长的时间期间向免疫系统呈递抗原并且生成针对所接种的抗原的应答。专利US 8,333,996要求保护通过诸如下列那些的抗原的吸附而形成的免疫原性系统的开发：百日咳博德特氏菌(Bordetella pertusis)、变应原、灭活的人免疫缺陷病毒(HIV
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2)、KLH、针对白喉的疫苗、破伤风类毒素、链球菌、减毒的病毒或细菌、脊髓灰质炎病毒以及甲型肝炎和乙型肝炎病毒。还包括DNA和细胞因子(例如粒细胞和巨噬细胞集落刺激因子(GM
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CSF))的吸附。
[0011]在专利US 6,355,271中，要求保护用于制备具有300至4000nm的直径的CaP颗粒的方法，其基于氯化钙、磷酸钠和柠檬酸钠的水性混合物，用于吸附HSV
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1、HSV
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2和EBV这些病毒，DNA，以及卵清蛋白和结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis)抗原。
[0012]在近期研究中评价了CaP作为疫苗佐剂或用于释放各种各样的药物的用途。尤其要强调的是羟磷灰石(Ca
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(PO4)6(OH)2，以下HAp)颗粒系统的开发，优选地以纳米颗粒的形式。该物质是骨组织的主要无机组分，这保证了其生物相容性。此外，无定形的或具有低结晶度的HAp在与生物学介质相接触时发生生物降解。颗粒大小的降低和所选择的材料赋予其相对于氢氧化铝而言优越的作为佐剂的特性，因为它们产生更平衡的Th1/Th2应答和更少的IgE型抗体的生成(Qing,H.等人,Clinical and Diagnostic Laboratory Immunology(2000)7(6):899
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903；Jones,S.等人,Vaccine(2014)32:4234
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4242；Lin,Y.等人,Expert Review of Vaccines(2017),16(9):895
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906)。此外，它们减少在注射部位处的不良效应，这是由于该物质是生物相容的并且在其无定形形式下是生物可降解的。
[0013]在专利技术WO 2005084本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.用于诱导针对表皮生长因子(EGF)的免疫应答的疫苗组合物，其特征在于，所述疫苗组合物包含这样的系统作为活性成分，所述系统包含重组人EGF(rhEGF)或其肽和载体蛋白，其与由无机纳米颗粒构成的核相结合。2.权利要求1的疫苗组合物，其特征在于，所述无机核由从包括下列各项的组中选择的盐、氧化物或氢氧化物或者其中两种或更多种的混合物形成：钙、铁、锌、镁、锆、铈、铍、硅。3.权利要求1的疫苗组合物，其特征在于，所述无机核是磷酸钙的。4.权利要求1的疫苗组合物，其特征在于，所述磷酸钙为羟磷灰石(HAp)。5.权利要求1的疫苗组合物，其特征在于，所述HAp是无定形类型的。6.权利要求1的疫苗组合物，其特征在于，所述HAp具有低的结晶度。7.权利要求1
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6中任一项的疫苗组合物，其特征在于，所述羟磷灰石被有机配体部分地覆盖。8.权利要求7的疫苗组合物，其特征在于，所述有机配体为柠檬酸钠。9.权利要求1的疫苗组合物，其特征在于，所述载体蛋白选自包括下列各项的组：
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霍乱毒素B亚基，
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破伤风类毒素，
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KLH，和
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脑膜炎奈瑟氏球菌(Neisseria meningitidis)的P64k。10.权利要求1
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9中任一项的疫苗组合物，其特征在于，所述活性成分存在于HAp纳米颗粒的表面上。11.权利要求8的疫苗组合物，其特征在于，所述活性成分通过下列方法之一与所述HAp纳米颗粒相...
【专利技术属性】
技术研发人员：G，
申请(专利权)人：哈瓦那大学，
类型：发明
国别省市：
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