一种生物催化右美沙芬前体甲基化的方法技术

本发明专利技术公开了一种生物催化右美沙芬前体甲基化的方法，包括以下步骤：步骤一，设备准备；步骤二，合成；其中在上述步骤一中，在合成过程中所需使用到的设备进行准备；其中在上述步骤二中，以S

【技术实现步骤摘要】
一种生物催化右美沙芬前体甲基化的方法


[0001]本专利技术涉及生物催化转化
，具体为一种生物催化右美沙芬前体甲基化的方法。

技术介绍

[0002]右美沙芬为中枢性镇咳药，主要抑制延脑的咳嗽中枢而发挥作用，其为吗啡类左吗喃甲基醚的右旋异构体，通过抑制延髓咳嗽中枢而发挥中枢性镇咳作用。右美沙芬镇咳强度与可待因相等或略强，无镇痛作用，长期应用未见耐受性和成瘾性，治疗剂量不抑制呼吸，口服吸收好，15～30分钟起效，作用可维持3～6小时，血浆中原型药物浓度很低。右美沙芬主要活性代谢产物3
‑
甲氧吗啡烷在血浆中浓度高，t1/2为5小时，主要用于干咳，适用于感冒、急性或慢性支气管炎、支气管哮喘、咽喉炎、肺结核以及其他上呼吸道感染时的咳嗽，合成步骤如图7所示，传统的化学烃基化方法(G.L.Plourde,etal.Molecules,2002,7,697
‑
705；US19730427200)一般在强碱催化条件下与卤代烷发生反应，反应条件比较苛刻，且三废比较多，对环境污染也大。我们的酶法催化条件温和，对环境友好，产率高，酶法催化烷基化新方法的开发，为右美沙芬衍生物的合成和应用提供更广阔的发展空间。
[0003]生物酶催化有着反应条件温和，无污染和三废，选择性强，绿色化学等突出优点，是发展和代替传统的有机合成的主要方法。本专利技术以辅酶S
‑
腺苷甲硫氨酸(SAM)为甲基化供体，对右美沙芬前体进行甲基化修饰，释放等当量的副产物S
‑
腺苷高半胱氨酸(SAH)。
[0004]本专利技术以SAM类食物为烃基化供体，催化右美沙芬前体烃基化，通过添加固体酸催化剂可实现SAM类似物的循环利用。这种酶催化右美沙芬前体烃基化反应条件温和，操作简单，原料适用范围广，绿色环保无污染，烃基化供体可循环再生，催化转化率高，并具有化学和区域选择性。

技术实现思路

[0005]本专利技术的目的在于提供一种生物催化右美沙芬前体甲基化的方法，以解决上述
技术介绍
中提出的问题。
[0006]为实现上述目的，本专利技术提供如下技术方案：一种生物催化右美沙芬前体甲基化的方法，包括以下步骤：步骤一，设备准备；步骤二，合成；
[0007]其中在上述步骤一中，在合成过程中所需使用到的设备进行准备；
[0008]其中在上述步骤二中，以S
‑
腺苷甲硫氨酸类似物为甲基供体，在溶液中，温度为10
‑
40℃，反应24
‑
72h,以生物催化剂催化右美沙芬前体甲基化，得到相应的产物，其中S
‑
腺苷甲硫氨酸类似物的用量与右美沙芬前体的物质的量的比为1:0.1
‑
10，催化剂的用量与右美沙芬前体的物质的量的比为1:0.1
‑
10。
[0009]优选的，所述步骤二中，表达式中烷基化为甲基。
[0010]优选的，所述步骤二中，右美沙芬前体所述的杂原子为N，甲基供体的循环再生为甲基氟、甲基氯、溴甲烷和碘甲烷。
[0011]优选的，所述步骤二中，溶液pH为5.5
‑
8.5。
[0012]优选的，所述步骤二中，S
‑
腺苷甲硫氨酸类似物可以通过反应体系中添加固体酸催化剂和卤代甲基原位再生；固体酸催化剂为SiO2,Al2O3,ZrO2,SiO2‑
Al2O3,SiO2‑
MgO,SiO2‑
ZrO2,B2O3‑
Al2O3,Cr2O3‑
Al2O3,天然沸石，ZnCl2，AlCl3,MnSO4,CuSO
4,
十二钼磷酸，十二钨磷酸中的一种或两种以上的混合物，固体酸催化剂用量为S
‑
腺苷甲硫氨酸类似物物质的量的0.1
‑
3倍。卤代甲基的用量为S
‑
腺苷甲硫氨酸类似物物质的量的1
‑
10倍。
[0013]优选的，所述步骤二中，在反应体系中添加固体酸催化剂和卤代甲基时，需要同时添加有机溶剂以溶解卤代甲基，有机溶剂为己烷，戊烷，石油醚，甲醇，乙醇，异丙醇，二甲基亚砜(DMSO)，丙酮，N,N二甲基甲酰胺(DMF)中的一种或二种以上的混合物。
[0014]与现有技术相比，本专利技术的有益效果是：该一种生物催化右美沙芬前体甲基化的方法，以SAM类食物为烃基化供体，催化右美沙芬前体烃基化，通过添加固体酸催化剂可实现SAM类似物的循环利用。这种酶催化右美沙芬前体烃基化反应条件温和，操作简单，原料适用范围广，绿色环保无污染，烃基化供体可循环再生，催化转化率高，并具有化学和区域选择性。
附图说明
[0015]图1为本专利技术实施例1中的反应合成原理图；
[0016]图2为本专利技术的方法流程图；
[0017]图3本专利技术实施例1中的目标产物核磁共振氢谱图；
[0018]图4本专利技术实施例1中的目标产物核磁共振碳谱图；
[0019]图5本专利技术实施例1中的目标产物高分辨质谱图；
[0020]图6本专利技术实施例3中的具体方法原理图；
[0021]图7为现有方法合成步骤图。
具体实施方式
[0022]下面将结合本专利技术实施例中的附图，对本专利技术实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本专利技术一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本专利技术中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本专利技术保护的范围。
[0023]请参阅图1
‑
6，本专利技术提供的一种实施例：
[0024]实施例1：
[0025]一种生物催化右美沙芬前体甲基化的方法，包括以下步骤：步骤一，设备准备；步骤二，合成；
[0026]其中在上述步骤一中，在合成过程中所需使用到的设备进行准备；
[0027]其中在上述步骤二中，将纯化的COMT(终浓度6.3mg/mL)，Me
‑
SAM(终浓度4.0mM)，右美沙芬前体(终浓度4.0mM)于30mL含有50mMTrisCl，pH8.0,1mMMgCl2，0.5mMEDTA的溶液中，40℃反应2h,加入30mL质量浓度为26％的NaCl终止反应，离心去沉淀，上清液用乙酸乙酯(EA)萃取三次，旋转蒸发除去有机溶剂，粗产品用硅胶柱层析分离纯化，乙酸乙酯(EA)/石油醚(PE)＝1:3(v/v)为洗脱剂，得目标产物右美沙芬，产率99.5％；同时目标产物：右美
沙芬核磁共振氢谱：1HNMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.06
‑
7.04(d,J＝8.0,1H),6.82(s,1H),6.73
‑
6.71(d,J＝8.0,1H),3.80(s,3H),3.15
‑
3.06(m,2H),2.76
‑
2.58(m,3H),2.37
‑
2.30(m,1H),2.26(s本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种生物催化右美沙芬前体甲基化的方法，包括以下步骤：步骤一，设备准备；步骤二，合成；其特征在于：其中在上述步骤一中，在合成过程中所需使用到的设备进行准备；其中在上述步骤二中，以S
‑
腺苷甲硫氨酸类似物为甲基供体，在溶液中，温度为10
‑
40℃，反应24
‑
72h,以生物催化剂催化右美沙芬前体甲基化，得到相应的产物，其中S
‑
腺苷甲硫氨酸类似物的用量与右美沙芬前体的物质的量的比为1:0.1
‑
10，催化剂的用量与右美沙芬前体的物质的量的比为1:0.1
‑
10。2.根据权利要求1所述的一种生物催化右美沙芬前体甲基化的方法，其特征在于：所述步骤二中，表达式中烷基化为甲基。3.根据权利要求1所述的一种生物催化右美沙芬前体甲基化的方法，其特征在于：所述步骤二中，右美沙芬前体所述的杂原子为N，甲基供体的循环再生为甲基氟、甲基氯、溴甲烷和碘甲烷。4.根据权利要求1所述的一种生物催化右美沙芬前体甲基化的方法，其特征在于：所述步骤二中，溶液pH为5.5
‑
8.5。5.根据权利要求1所述的一种...

【专利技术属性】
技术研发人员：陆江毅，刘伟，胡金妹，张蕾，孙先法，
申请(专利权)人：江苏汉晨药业有限公司，
类型：发明
国别省市：