工程化免疫细胞及其用途制造技术

本发明专利技术涉及一种工程化免疫细胞，其表达特异性识别抗原的细胞表面分子和外源性TSLP以及任选的其他外源性细胞因子。本发明专利技术还提供了该工程化免疫细胞在治疗癌症、感染或自身免疫性疾病中的用途。与传统的工程化免疫细胞细胞相比，本发明专利技术的工程化免疫细胞具有显著提高的肿瘤杀伤活性。肿瘤杀伤活性。肿瘤杀伤活性。

【技术实现步骤摘要】
工程化免疫细胞及其用途


[0001]本专利技术属于免疫治疗领域。更具体地，本专利技术涉及一种工程化免疫细胞，其表达特异性识别抗原的细胞表面分子和外源性的TSLP以及任选的其他外源性细胞因子。更优选地，所述特异性识别抗原的细胞表面分子是嵌合抗原受体。

技术介绍

[0002]近年来，过继细胞疗法作为一种新兴的免疫疗法，已经在肿瘤治疗领域展现出巨大的优势。这种疗法通常需要先将细胞进行改造，例如通过基因编辑和/或转导等技术将细胞改造为携带嵌合抗原受体、重组T细胞受体等外源性蛋白，然后在体外进行扩增，并回输给患者。目前，这些疗法针对血液肿瘤已经显示出良好的疗效，但对于实体瘤而言，其功效尚不能令人满意，其中原因之一就是由于免疫抑制性的肿瘤微环境使得改造后的细胞无法有效到达肿瘤部位。
[0003]因此，仍然需要改进的细胞疗法，以抵抗肿瘤微环境的抑制作用，以加强抗肿瘤效果。

技术实现思路

[0004]在第一个方面，本专利技术提供一种新的工程化免疫细胞，其表达特异性识别抗原的细胞表面分子以及外源性的TSLP。
[0005]在一个实施方案中，所述工程化免疫细胞进一步表达一种或多种其他外源性的细胞因子，所述其他外源性的细胞因子选自IL7、CCL2、CCL3、CCL4、CCL5、CCL7、CCL8、CCL12、CCL13、CCL19、CCL21、XCL1、XCL2、CX3CL1、CXCL9、CXCL10、CXCL11、CXCL12。
[0006]在一个实施方案重，所述特异性识别抗原的细胞表面分子包含抗原结合区，并且是嵌合抗原受体、T细胞受体、T细胞融合蛋白或T细胞抗原耦合器，优选是嵌合抗原受体。
[0007]在一个实施方案中，抗原结合区可以选自IgG、Fab、Fab'、F(ab')2、Fd、Fd
′
、Fv、scFv、sdFv、线性抗体、单结构域抗体、纳米抗体、双体、anticalin和DARPIN。优选地，所述抗原抗原结合区选自scFv、Fab、单结构域抗体和纳米抗体。
[0008]在一个实施方案中，所述特异性识别抗原的细胞表面分子与选自以下的一个或多个靶标结合：CD2、CD3、CD4、CD5、CD7、CD8、CD14、CD15、CD19、CD20、CD21、CD22、CD23、CD24、CD25、CD30、CD33、CD37、CD38、CD40、CD40L、CD44、CD46、CD47、CD52、CD54、CD56、CD70、CD73、CD80、CD97、CD123、CD126、CD138、CD171、CD 179a、DR4、DR5、TAC、TEM1/CD248、VEGF、GUCY2C、EGP40、EGP
‑
2、EGP
‑
4、CD133、IFNAR1、DLL3、kappa轻链、TIM3、TSHR、CD19、BAFF
‑
R、CLL
‑
1、EGFRvIII、tEGFR、GD2、GD3、BCMA、Tn抗原、PSMA、ROR1、FLT3、FAP、TAG72、CD44v6、CEA、EPCAM、B7H3、KIT、IL
‑
13Ra2、IL
‑
llRa、IL
‑
22Ra、IL
‑
2、间皮素、PSCA、PRSS21、VEGFR2、LewisY、PDGFR
‑
β、SSEA
‑
4、AFP、Folate受体α、ErbB2(Her2/neu)、ErbB3、ErbB4、MUC1、MUC16、EGFR、CS1、NCAM、Claudin18.2、c
‑
Met、Prostase、PAP、ELF2M、Ephrin B2、IGF
‑
I受体、CAIX、LMP2、gpl00、bcr
‑
abl、酪氨酸酶、EphA2、Fucosyl GMl、sLe、GM3、TGS5、HMWMAA、o
‑
乙酰基
‑
GD2、
Folate受体β、TEM7R、CLDN6、GPRC5D、CXORF61、ALK、多聚唾液酸、PLAC1、GloboH、NY
‑
BR
‑
1、UPK2、HAVCR1、ADRB3、PANX3、GPR20、LY6K、OR51E2、TARP、WT1、NY
‑
ESO
‑
1、LAGE
‑
la、MAGE
‑
A1、MAGE
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A3、MAGE
‑
A6、豆荚蛋白、HPV E6、E7、ETV6
‑
AML、精子蛋白17、XAGE1、Tie 2、MAD
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CT
‑
1、MAD
‑
CT
‑
2、Fos相关抗原1、p53、p53突变体、PSA、存活蛋白和端粒酶、PCTA
‑
l/Galectin 8、MelanA/MARTl、Ras突变体、hTERT、肉瘤易位断点、ML
‑
IAP、TMPRSS2 ETS融合基因、NA17、PAX3、雄激素受体、孕酮受体、Cyclin Bl、MYCN、RhoC、TRP
‑
2、CYP1B 1、BORIS、SART3、PAX5、OY
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TES 1、LCK、AKAP
‑
4、SSX2、RAGE
‑
1、人端粒酶逆转录酶、RU1、RU2、肠道羧酸酯酶、mut hsp70
‑
2、CD79a、CD79b、CD72、LAIR1、FCAR、LILRA2、CD300LF、CLEC12A、BST2、EMR2、LY75、GPC3、FCRL5、IGLL1、PD1、PDL1、PDL2、TGFβ、APRIL、NKG2D、NKG2D配体，和/或病原体特异性抗原、生物素化分子、由HIV、HCV、HBV和/或其他病原体表达的分子；和/或新表位或新抗原。
[0009]在一个实施方案中，所述特异性识别抗原的细胞表面分子是嵌合抗原受体，其包含抗原结合区、跨膜结构域和胞内结构域，所述胞内结构域包含共刺激结构域和/或初级信号传导结构域。
[0010]在一个实施方案中，所述跨膜结构域选自以下蛋白质的跨膜结构域：TCRα链、TCRβ链、TCRγ链、TCRδ链、CD3ζ亚基、CD3ε亚基、CD3γ亚基、CD3δ亚基、CD45、CD4、CD5、CD8α、CD9、CD16、CD22、CD33、CD28、CD37、CD64、CD80、CD86、CD134、CD137和CD154。优选地，跨膜结构域选自CD8α、CD4、CD28和CD278的跨膜结构域。
[0011]在一个实施方案中，所述初级信号传导结构域是选自以下蛋白的胞内区：FcRγ、FcRβ、CD3γ、CD3δ、CD3ε、CD3ζ、CD22、CD79a、CD79b和CD66d。优选地，所述初级信号传导结构域包含本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种工程化免疫细胞，其表达特异性识别抗原的细胞表面分子和外源性TSLP。2.权利要求1所述的工程化免疫细胞，其中所述工程化免疫细胞进一步表达一种或多种其他外源性细胞因子，所述其他外源性细胞因子选自IL7、CCL2、CCL3、CCL4、CCL5、CCL7、CCL8、CCL12、CCL13、CCL19、CCL21、XCL1、XCL2、CX3CL1、CXCL9、CXCL10、CXCL11、CXCL12。3.权利要求1所述的工程化免疫细胞，其中所述TSLP与SEQ ID NO：21、23或25所示的氨基酸序列具有至少90％同一性。4.权利要求2所述的工程化免疫细胞，其中所述IL7与SEQ ID NO：27或29所示的氨基酸序列具有至少90％同一性；CCL2与SEQ ID NO：57或59所示的氨基酸序列具有至少90％同一性；CCL3与SEQ ID NO：61或63所示的氨基酸序列具有至少90％同一性；CCL4与SEQ ID NO：65或67所示的氨基酸序列具有至少90％同一性；CCL5与SEQ ID NO：69或71所示的氨基酸序列具有至少90％同一性；CCL7与SEQ ID NO：73或75所示的氨基酸序列具有至少90％同一性；CCL8与SEQ ID NO：77或79所示的氨基酸序列具有至少90％同一性；CCL12与SEQ ID NO：81所示的氨基酸序列具有至少90％同一性；CCL13与SEQ ID NO：83所示的氨基酸序列具有至少90％同一性；CCL19与SEQ ID NO：85或87所示的氨基酸序列具有至少90％同一性；CCL21与SEQ ID NO：89或91所示的氨基酸序列具有至少90％同一性；XCL1与SEQ ID NO：47或49所示的氨基酸序列具有至少90％同一性；XCL2与SEQ ID NO：51所示的氨基酸序列具有至少90％同一性；CX3CL1与SEQ ID NO：53或55所示的氨基酸序列具有至少90％同一性；CXCL9与SEQ ID NO：31或33所示的氨基酸序列具有至少90％同一性；CXCL10与SEQ ID NO：35或37所示的氨基酸序列具有至少90％同一性；CXCL11与SEQ ID NO：39或41所示的氨基酸序列具有至少90％同一性；CXCL12与SEQ ID NO：43或45所示的氨基酸序列具有至少90％同一性。5.权利要求1
‑
4任一项所述的工程化免疫细胞，其中所述特异性识别抗原的细胞表面分子包含抗原结合区，并且是嵌合抗原受体、T细胞受体、T细胞融合蛋白或T细胞抗原耦合器。6.权利要求5所述的工程化免疫细胞，其中所述嵌合抗原受体包含抗原结合区、跨膜结构域和胞内结构域，所述胞内结构域包含共刺激结构域和/或初级信号传导结构域。7.权利要求5所述的工程化免疫细胞，其中所述抗原结合区选自IgG、Fab、Fab'、F(ab')2、Fd、Fd
′
、Fv、scFv、sdFv、线性抗体、单结构域抗体、纳米抗体、双体、anticalin和DARPIN抗原。8.权利要求5所述的工程化免疫细胞，其中所述抗原抗原结合区与选自以下的一个或多个靶标结合：CD2、CD3、CD4、CD5、CD7、CD8、CD14、CD15、CD19、CD20、CD21、CD22、CD23、CD24、CD25、CD30、CD33、CD37、CD38、CD40、CD40L、CD44、CD46、CD47、CD52、CD54、CD56、CD70、CD73、CD80、CD97、CD123、CD126、CD138、CD171、CD 179a、DR4、DR5、TAC、TEM1/CD248、VEGF、GUCY2C、EGP40、EGP
‑
2、EGP
‑
4、CD133、IFNAR1、DLL3、kappa轻链、TIM3、TSHR、CD19、BAFF
‑
R、CLL
‑
1、EGFRvIII、tEGFR、GD2、GD3、BCMA、Tn抗原、PSMA、ROR1、FLT3、FAP、TAG72、CD44v6、CEA、EPCAM、B7H3、KIT、IL
‑
13Ra2、IL
‑
llRa、IL
‑
22Ra、IL
‑
2、间皮素、PSCA、PRSS21、VEGFR2、LewisY、PDGFR
‑
β、SSEA
‑
4、AFP、Folate受体α、ErbB2(Her2/neu)、ErbB3、ErbB4、MUC1、MUC16、EGFR、CS1、NCAM、Claudin18.2、c
‑
Met、Prostase、PAP、ELF2M、Ephrin B2、IGF
‑
I受体、CAIX、LMP2、gpl00、bcr
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abl、酪氨酸酶、EphA2、Fucosyl GMl、sLe、GM3、TGS5、HMWMAA、o
‑
乙酰基
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GD2、
Folate受体β、TEM7R、CLDN6、GPRC5D、CXORF61、ALK、多聚唾液酸、PLAC1、GloboH、NY
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BR
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1、UPK2、HAVCR1、ADRB3、PANX3、GPR20、LY6K、OR51E2、TARP、WT1、NY
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ESO
‑
1、LAGE
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la、MAGE
‑
A1、MAGE
‑
A3、MAGE
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A6、豆荚蛋白、HPV...

【专利技术属性】
技术研发人员：邢芸，任江涛，
申请(专利权)人：南京北恒生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：