一种造影剂中间体碘化物的制备方法技术

本发明专利技术提供一种造影剂中间体碘化物5

【技术实现步骤摘要】
一种造影剂中间体碘化物的制备方法


[0001]本专利技术属于药物化学领域，具体涉及一种造影剂中间体碘化物5
‑
氨基
‑
2,4,6
‑
三碘
‑
N,N'
‑
双(1,3
‑
二羟基异丙基)
‑
1,3
‑
苯二甲酰胺的制备方法。

技术介绍

[0002]5‑
氨基
‑
2,4,6
‑
三碘
‑
N,N'
‑
双(1,3
‑
二羟基异丙基)
‑
1,3
‑
苯二甲酰胺(Cas:76801
‑
93
‑
9，简称碘化物，下同)是制备多种造影剂的关键中间体。申请人前期研发的碘佛醇水解物、碘海醇水解物及碘克沙醇水解物中间体准备路线中均用到该原料碘化物(见中国专利CN 114409566 A和CN 114736132 A)。中国专利CN 108727376 A公开了该碘化物的制备方法，该方法以5
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氨基
‑
2,4,6
‑
三碘异酞酰氯在DMAC中与3
‑
氨基
‑
1，2
‑
丙二醇和三乙胺混合反应，反应结束后调酸，蒸除溶剂后，在水中析晶，然而由于三乙胺盐酸盐在析晶体系中，收率较低，仅50％左右，难以下游产业的生产需求。

技术实现思路

[0003]针对上述问题，本专利技术提供一种碘化物5
‑
氨基
‑
2,4,6
‑
三碘
‑
N,N'
‑
双(1,3
‑
二羟基异丙基)
‑
1,3
‑
苯二甲酰胺的制备方法。该方法用5
‑
氨基
‑
2,4,6
‑
三碘异酞酰氯溶解在有机溶剂中，和氨基甘油在缚酸剂作用下反应完全后，调酸，蒸除溶剂，残余物在水溶液中析晶，分离后干燥，得类白色固体碘化物，该制备路线收率高、产物纯度高。
[0004]具体来说，本申请通过如下的技术方案来实现的：
[0005]一种造影剂中间体碘化物的制备方法，其具体步骤如下：
[0006]3)将氨基
‑
2,4,6
‑
三碘异酞酰氯做为原料溶解在有机溶剂(I)中，搅拌并降温至0
‑
10℃，缓慢滴加氨基甘油，控制温度不超过15℃，加毕，搅拌30分钟至1小时，再缓慢滴加缚酸的无机碱(II)溶液，控制反应温度不超过15℃，加毕，升温至20
‑
35℃，TLC检测，反应至原料5
‑
氨基
‑
2,4,6
‑
三碘异酞酰氯反应结束；
[0007]4)用无机酸(III)调酸，溶液pH控制在6
‑
8之间，减压浓缩除去溶剂(I)与稍许水混合溶液，基本无液体流出后，加入水溶液，缓慢降温至0
‑
10℃，保温搅拌4
‑
6h，抽滤，滤饼60
‑
80℃鼓风或真空干燥,得类白色固体即为碘化物5
‑
氨基
‑
2,4,6
‑
三碘
‑
N,N'
‑
双(1,3
‑
二羟基异丙基)
‑
1,3
‑
苯二甲酰胺。
[0008]上述制备方法中，有机溶剂(I)是能够溶解5
‑
氨基
‑
2,4,6
‑
三碘异酞酰氯的溶剂，如N，N
‑
二甲基甲酰胺，N，N
‑
二甲基乙酰胺，二甲基亚砜中一种，优选的使用N，N
‑
二甲基乙酰胺。所用机溶剂(I)和5
‑
氨基
‑
2,4,6
‑
三碘异酞酰氯的质量比优选在0.8
‑
2之间。
[0009]上述缚酸所用无机碱(II)溶液可以使用氢氧化钠溶液，氢氧化钾溶液，氢氧化锂溶液，碳酸钠溶液，碳酸钾溶液，碳酸氢钠溶液，碳酸氢钾中的至少一种，优选氢氧化钠溶液。所用的无机碱(II)溶液为浓碱液，如质量分数为30％的氢氧化钠溶液，溶液中所含无机碱(II)的和5
‑
氨基
‑
2,4,6
‑
三碘异酞酰氯的摩尔比在2
‑
3之间。
[0010]上述调酸所用的无机酸(III)可以选择浓盐酸(工业盐酸37％，质量百分比浓度，
下同)、硫酸、磷酸中的一种，优选的使用浓盐酸。
[0011]上述制备方法涉及的反应方程式如下：
[0012][0013]与现有制备方法相比，本申请所提供的制备方法具有以下有益的效果：
[0014]1、本申请所用的缚酸剂为无机碱氢氧化钠等，较有机碱三乙胺等，价格更低廉，宜于工业生产。
[0015]2、本申请使用无机碱缚酸剂调酸后生成的盐为氯化钠，氯化钾等，环境更友好，有机碱三乙胺等有较强的刺激味道。
[0016]3、本申请方法在蒸除溶剂之后，水溶液析晶时，所获得的碘化物纯度好，收率更高。
附图说明
[0017]图1为实施例1反应过程中控高效液相色谱图。
[0018]图2为实施例1获得的碘化物高效液相色谱图。
[0019]图3为实施例2获得的碘化物高效液相色谱图。
[0020]图4为实施例3获得的碘化物高效液相色谱图。
[0021]图5为实施例4获得的碘化物高效液相色谱图。
具体实施方式
[0022]除非特殊说明，所用试剂和溶剂均来自市售。
[0023]原料氨基
‑
2,4,6
‑
三碘异酞酰氯购买自江西司太立制药有限公司。
[0024]实施例中涉及的液相色谱检测方法：色谱柱：C18(4.6
×
250nm，5μm)，流动相：甲醇/磷酸水溶液(pH2.75)
‑
50％乙腈水＝94：6，梯度洗脱，流量：1.000mL/min，柱温：30℃，波长：240nm。
[0025]实施例1
[0026]步骤1：250ml反应瓶中加入17.9gN,N
‑
二甲基乙酰胺(DMAC),搅拌(转速100转/分，下同)，加入11.9g(0.02mol)5
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氨基
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2,4,6
‑
三碘异酞酰氯，待固体溶解，降温至5℃，加入4.0g(0.044mol)氨基甘油，加毕，搅拌30分钟，取样检测，反应液样品纯度为52.02％，原料剩余47.46％，检测结果见附图1；
[0027]滴加质量百分数为33％的氢氧本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种造影剂中间体碘化物的制备方法，其特征在于，具体步骤如下：1)将氨基
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2,4,6
‑
三碘异酞酰氯溶解在有机溶剂中，搅拌并降温至0
‑
10℃，滴加氨基甘油，控制温度不超过15℃；加毕，搅拌后再滴加无机碱溶液，控制反应温度不超过15℃；加毕，20
‑
35℃，反应至5
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氨基
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2,4,6
‑
三碘异酞酰氯无残留；所述无机碱溶液为氢氧化钠溶液，氢氧化钾溶液，氢氧化锂溶液，碳酸钠溶液，碳酸钾溶液，碳酸氢钠溶液，碳酸氢钾中的至少一种；2)加入无机酸调节体系pH为6
‑
8，减压浓缩除去有机溶剂，加水，降温至0
‑
10℃，保温搅拌4
‑
6h，抽滤，滤饼干燥后，即得造影剂中间体碘化物5
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氨基
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2,4,6
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三碘
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N,N'
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双(1,3
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二羟基异丙基)
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...

【专利技术属性】
技术研发人员：岳永力，沈艳阳，饶经纬，许华宏，张建，杨冰，
申请(专利权)人：安庆朗坤药业有限公司，
类型：发明
国别省市：