一种杂环化合物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术公开了一种杂环化合物及其制备方法和应用，所述杂环化合物具有以下结构：其中，所述R1包括异丙基、乙基、环戊基、环丙基；R2包括甲基、氟；R3包括异丙基、氢、氟；R4包括异丙基、甲基、本发明专利技术的杂环化合物对肿瘤细胞MDA

【技术实现步骤摘要】
一种杂环化合物及其制备方法和应用


[0001]本专利技术涉及药物
，尤其涉及一种杂环化合物及其制备方法和应用。

技术介绍

[0002]癌症的特征是不定期的细胞增殖，抗细胞凋亡，永生复制，诱导血管生成，以及从身体的一个部位扩散到身体其他部位的潜力。在癌症中，基因突变导致细胞信号通路的改变，导致细胞代谢，细胞分化和肿瘤微环境的重组。CDKs(EC2.7.11.22)是与细胞周期，转录，翻译和凋亡相关的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶。CDK的失调与肿瘤发生发展有关。(Int.J.Biol.Macromol.2022,218,394
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408)然而，CDK通过与细胞周期蛋白结合而活化。到目前为止，已经确定了至少20个CDK和30个细胞周期蛋白。其中CDK1，CDK2，CDK4和CDK6控制细胞周期中相的转变，而CDKs 7
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11在转录中发挥作用。在癌症，神经变性和肥胖症等疾病的进展期间，由于发生基因中的遗传突变和表观遗传突变而导致CDK的过表达或过度活化。这些发现表明通过抑制蛋白激酶活性是治疗这些疾病的一种新策略，换言之CDKs可以作为治疗干预的靶点。
[0003]高度同源的CDK4和CDK6在细胞周期从G1期到S期的转变中起重要作用。在G1期的早期，细胞周期蛋白D与CDK4/6结合形成活化的CDK4/6
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cyclin D复合物，进一步磷酸化视网膜母细胞瘤(RB)。随后，由于RB的磷酸化，转录因子E2F被释放；然后，加速从G1期到S期的转变，最终促进细胞周期和增殖。因此，癌基因CDK4/6可通过促进从G1期到S期的进展而引起不受控制的细胞增殖。(ActaPharm.Sin.B 2021,11(1),30
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54)CDK4/6的选择性抑制在癌症治疗中表现出有效的功效和低毒性。
[0004]目前，选择性CDK4/6抑制剂如palbociclib，ribociclib和abemaciclib已被美国食品和药物管理局(FDA)批准用于治疗乳腺癌。(Am.J.Cancer Res.2021,11(5),1913
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1935)这些抑制剂可以分为两类，Palbociclib和ribociclib属于一类，具有相似的结构，功效和毒性。用palbociclib或ribociclib连续治疗21天后，患者需要休息7天。Abemaciclib是另一类，对CDK9表现出有效的抑制活性，但palbociclib和ribociclib对CDK9没有显示有效的抑制作用。患者可以连续给予abemaciclib，无需间歇给药。
[0005]选择性CDK4/6抑制剂在乳腺癌治疗中发挥了主导作用，2021年palbociclib，ribociclib和abemaciclib的总销售额超过70亿美元。然而，palbociclib和ribociclib可导致中性粒细胞减少症的不良事件，abemaciclib不仅抑制CDK4/6，还抑制CDK9。

技术实现思路

[0006]为了解决现有技术的问题，本专利技术实施例提供了一种杂环化合物及其制备方法和应用。所述技术方案如下：
[0007]第一方面，提供一种杂环化合物及其药学上可接受盐，所述杂环化合物具有以下结构：
[0008][0009]其中，所述R1包括异丙基、乙基、环戊基、环丙基；R2包括甲基、氟；R3包括异丙基、氢、氟；R4包括异丙基、甲基、
[0010]进一步的，所述R1为异丙基，R2为甲基，R3为氢，R4为异丙基；或
[0011]所述R1为异丙基，R2为氟，R3为氢，R4为异丙基；或
[0012]所述R1为异丙基，R2为氟，R3为氢，R4为氢；或
[0013]所述R1为异丙基，R2为氟，R3为氢，R4为或
[0014]所述R1为异丙基，R2为氟，R3为氢，R4为或
[0015]所述R1为异丙基，R2为氟，R3为氢，R4为或
[0016]所述R1为异丙基，R2为氟，R3为氢，R4为或
[0017]所述R1为异丙基，R2为氟，R3为氢，R4为或
[0018]所述R1为异丙基，R2为氟，R3为氢，R4为甲基；或
[0019]所述R1为异丙基，R2为氟，R3为氟，R4为甲基；或
[0020]所述R1为异丙基，R2为氟，R3为氟，R4为异丙基；或
[0021]所述R1为异丙基，R2为氟，R3为氟，R4为氢；或
[0022]所述R1为乙基，R2为氟，R3为氢，R4为异丙基；或
[0023]所述R1为乙基，R2为氟，R3为氟，R4为异丙基；或
[0024]所述R1为环戊基，R2为氟，R3为氢，R4为异丙基；或
[0025]所述R1为环戊基，R2为氟，R3为氟，R4为异丙基；或
[0026]所述R1为环丙基，R2为氟，R3为氢，R4为异丙基；或
[0027]所述R1为环丙基，R2为氟，R3为氟，R4为异丙基。
[0028]第二方面，提供一种杂环化合物及其药学上可接受盐的制备方法，包括：
[0029]取化合物1在Fe/NH4Cl、MeOH/H2O条件下80℃反应，得到化合物2；化合物2与乙酸酐的酰胺缩合反应得到化合物3；化合物3经过环化反应生成化合物4；然后将化合物4取下乙酰基，得到化合物5；化合物5在碳酸铯条件下与相应的卤代物反应得到化合物6a
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6c；化合物6a
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6c经硼酸取代反应得到化合物7a
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7c，然后通过Suzuki偶联反应得到化合物8a
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8d；
[0030][0031]化合物9a与化合物10a在碳酸钾存在下反应得到化合物11a；化合物11a去除Boc保护基团，得到化合物12a；化合物12a分别与相应的化合物8a
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8d通过Buchwald偶联反应，生成最终产物13a、13b、13m和13o；
[0032][0033]进一步的，取化合8b分别与化合物12d
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12f进行Buchwald偶联反应和de
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Boc反应，得到化合物13c、13i和13j；将化合物13c与相应的羧酸衍生物进行酰胺缩合反应，得到化合物13d
‑
13h；
[0034][0035]进一步的，取化合物9b分别与化合物10a和10b进行C
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N偶联反应，得到化合物11b
和11c；化合物11b和11c在钯和H2的条件下被还原为化合物12b和12c；将化合物12b和12c分别与相应的化合物8b
‑
8d进行Buchwald偶联反应和de
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Boc保护基团反应，生成目标化合物13k、13l、13n和13p；
[0036][0037]进一步的，取化合物5与环丙基硼酸进行C
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N偶联反应，得到化合物6d；合物6d经过硼酸盐取代反应得到化合物7d；本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种杂环化合物及其药学上可接受盐，其特征在于，所述杂环化合物具有以下结构：其中，所述R1包括异丙基、乙基、环戊基、环丙基；R2包括甲基、氟；R3包括异丙基、氢、氟；R4包括异丙基、甲基、2.根据权利要求1所述的化合物及其药学上可接受盐，其特征在于，所述R1为异丙基，R2为甲基，R3为氢，R4为异丙基；或所述R1为异丙基，R2为氟，R3为氢，R4为异丙基；或所述R1为异丙基，R2为氟，R3为氢，R4为氢；或所述R1为异丙基，R2为氟，R3为氢，R4为或所述R1为异丙基，R2为氟，R3为氢，R4为或所述R1为异丙基，R2为氟，R3为氢，R4为或所述R1为异丙基，R2为氟，R3为氢，R4为或所述R1为异丙基，R2为氟，R3为氢，R4为或所述R1为异丙基，R2为氟，R3为氢，R4为甲基；或所述R1为异丙基，R2为氟，R3为氟，R4为甲基；或所述R1为异丙基，R2为氟，R3为氟，R4为异丙基；或所述R1为异丙基，R2为氟，R3为氟，R4为氢；或所述R1为乙基，R2为氟，R3为氢，R4为异丙基；或所述R1为乙基，R2为氟，R3为氟，R4为异丙基；或所述R1为环戊基，R2为氟，R3为氢，R4为异丙基；或所述R1为环戊基，R2为氟，R3为氟，R4为异丙基；或所述R1为环丙基，R2为氟，R3为氢，R4为异丙基；或所述R1为环丙基，R2为氟，R3为氟，R4为异丙基。3.一种杂环化合物及其药学上可接受盐的制备方法，其特征在于，包括：取化合物1在Fe/NH4Cl、MeOH/H2O条件下80℃反应，得到化合物2；化合物2与乙酸酐的酰胺缩合反应得到化合物3；化合物3经过环化反应生成化合物4；然后将化合物4取下乙酰基，得到化合物5；化合物5在碳酸铯条件下与相应的卤代物反应得到化合物6a
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6c；化合物6a
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6c经硼酸取代反应得到化合物7a
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7c，然...

【专利技术属性】
技术研发人员：石明松，李先登，周妍婷，李小安，
申请(专利权)人：绵阳市中心医院，
类型：发明
国别省市：