治疗性固体剂型制造技术

本发明专利技术涉及一种固体剂型，其包含两种或更多种选自N,N

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】治疗性固体剂型
专利

[0001]本专利技术涉及固体剂型，其包含两种或更多种选自N,N
‑
二甲基色胺及其氘代类似物和其药学上可接受的盐的化合物，特别是两种或更多种选自以下的化合物：N,N
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二甲基色胺、α,α
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二氘代
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N,N
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二甲基色胺化合物和α
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质子,α
‑
氘代
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N,N
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二甲基色胺化合物和这些化合物的药学上可接受的盐。
[0002]本专利技术进一步涉及固体剂型，其包含两种或更多种选自以下的化合物：N,N
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二甲基色胺化合物(即N,N
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二甲基色胺及其氘代类似物)，例如α
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质子,α
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氘代
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N,N
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二甲基色胺和α,α
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二氘代
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N,N
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二甲基色胺化合物，以及这些化合物的药学上可接受的盐，其中该固体剂型具有与N,N
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二甲基色胺富马酸盐相比改善的生物利用度或生物半衰期。
[0003]本专利技术的固体剂型能够递送该两种或更多种N,N
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二甲基色胺化合物诸如α,α
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二氘代
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N,N
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二甲基色胺和α
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质子,α
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氘代
‑
N,N
‑<br/>二甲基色胺化合物的足以在患者中诱导致幻体验的总血浆浓度。根据本专利技术的实施方案，约10ng/ml直至约60ng/ml的一种或多种本专利技术的化合物的血浆浓度适用于患者中亚突破性致幻体验，而高于60ng/ml的血浆浓度通常将引起突破性致幻体验。根据本专利技术的某些实施方案发现亚突破性和突破性致幻体验，其涉及本专利技术的固体剂型用于在治疗精神病症诸如重度抑郁障碍的致幻辅助疗法中的用途。
[0004]专利技术背景
[0005]经典的致幻剂在治疗精神障碍中已经示出临床前和临床前景(Carhart
‑
Harris和Goodwin(2017),The Therapeutic Potential of Psychedelic Drugs:Past,Present and Future,Neuropsychopharmacology42,2105
‑
2113)。特别地，在随机双盲研究中，裸盖菇素(psilocybin)在一系列抑郁和焦虑评定量表中已经示出显著改善(Griffiths等人(2016),Psilocybin produces substantial and sustained decreases in depression and anxiety in patients with life
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threatening cancer:a randomised double
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blind trial,Journal of Psychopharmacology 30(12),1181
‑
1197)。
[0006]N,N
‑
二甲基色胺(DMT)也被理解为作为短效致幻剂具有治疗价值，然而其作用持续时间(20分钟以下)太短以至于限制了有效治疗。已经开发了给药方案以扩展DMT的沉浸式致幻体验(Gallimore和Strassman(2016),A model for the application of target
‑
controlled intravenous infusion for a prolonged immersive DMT psychedelic experience,Frontiers in Pharmacology,7:211)。然而，这些方案在DMT代谢不良的患者中具有毒性积累的风险(进一步的讨论参见Strassman等人(1994),Dose response study of N,N
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dimethyltryptamine in humans,Arch Gen Psychiatry 51,85)。
[0007]已知α,α,β,β
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四氘代
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N,N
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二甲基色胺表现出动力学同位素效应，其与N,N
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二甲基色胺相比在其体内药代动力学特性上表现出显著差异。已知在sp3碳中心用氘取代氢由于CH和CD键之间的键强度差异而产生“动力学同位素效应”(Barker等人(1982),Comparison of the brain levels of N,N
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dimethyltryptamine andα,α,β,β
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tetradeutero
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N,N
‑
dimethyltryptamine following intraperitoneal injection,Biochemical Pharmacology,31(15),2513
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2516)。动力学同位素效应是设计具有增强的药
代动力学(例如延长的半衰期或增加的口服生物利用度)的基于DMT的药物的一种方式。另一种方法包括先进的制剂技术，诸如薄膜技术和口服分散片，其可以单独使用或与动力学同位素效应组合使用以增强DMT的药代动力学。
[0008]专利技术概述
[0009]本专利技术部分地基于应用N,N
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二甲基色胺的代谢知识以便可控地改变N,N
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二甲基色胺的药代动力学特性的能力，从而允许更灵活的治疗性应用。特别地，通过提供包含N,N
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二甲基色胺和氘代N,N
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二甲基色胺类似物的混合物的单独的药物物质组合物，所述氘代N,N
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二甲基色胺类似物特别是在α位(即连接到二甲基氨基部分所连接的碳原子)包含至少一个氘原子，并且根据某些实施方案，在β位包含一个或两个氘原子的N,N
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二甲基色胺，本专利技术提供了组合物和方法，其能够在临床上不依赖于输注方案或与单胺氧化酶抑制剂的组合疗法的情况下，精细调节单一剂量以维持患者与外界完全分离(本文中称为“突破”)，并持续治疗上优化的持续时间。本专利技术提供了临床上可应用的固体剂型，其在给予DMT诱导的致幻剂辅助的精神疗法中降低临床复杂性并且增加临床灵活性。
[0010]根据本专利技术的实施方案，本文所描述的固体剂型的一种或多种化合物的约10ng/ml直至约60ng/ml的血浆浓度适用于患者中亚突破性致幻体验。特别地，这样的实施方案包括本专利技术的固体口服剂型，其包含单独的或与未氘代N,N
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二甲基色胺一起的氘代N,N
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二甲基色胺化合物，以及这些化合物的药学上可接受的盐。
[0011]此外，本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种固体剂型，其包含两种或更多种选自以下的化合物：N,N
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二甲基色胺的化合物及其氘代类似物和其药学上可接受的盐。2.如权利要求1所述的固体剂型，其中所述氘代类似物选自α,α
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二氘代
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N,N
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二甲基色胺化合物和α
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质子,α
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氘代
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N,N
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二甲基色胺化合物。3.如权利要求2所述的固体剂型，其中所述氘代类似物是式I的化合物或其药学上可接受的盐：其中：每个R1独立地选自H和D；R2选自CH3和CD3；R3选自CH3和CD3；每个
y
H独立地选自H和D；和式I的化合物中氘:氕的比率大于氢中天然存在的比率。4.如权利要求3所述的固体剂型，其中每个R1是H。5.如权利要求3或权利要求4所述的固体剂型，其中两个
y
H都是D。6.如权利要求3至5中任一项所述的固体剂型，其中R2和R3都是CD3。7.如权利要求3所述的固体剂型，其包含一种或多种选自化合物1至5或其药学上可接受的盐的化合物：
8.如权利要求1至7中任一项所述的固体剂型，其包含N,N
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二甲基色胺与2重量％或更多的一种或多种选自以下的化合物的组合：α,α
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二氘代
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N,N
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二甲基色胺化合物、α
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质子,α
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氘代
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N,N
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二甲基色胺化合物和这些化合物的药学上可接受的盐。9.如权利要求1至8中任一项所述的固体剂型，其包含基于总固体剂型至多50重量％的一种或多种选自以下的化合物的组合：α,α
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二氘代
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N,N
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二甲基色胺化合物、α
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质子,α
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氘代
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N,N
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二甲基色胺化合物以及其药学上可接受的盐。10.如权利要求1至9中任一项所述的固体剂型，其包含5重量％至95重量％的N,N
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二甲基色胺或其药学上可接受的盐。11.如权利要求1至10中任一项所述的固体剂型，其包含5重量％至95重量％的α,α
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二氘代
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N,N
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二甲基色胺或其药学上可接受的盐。12.如权利要求1至11中任一项所述的固体剂型，其包含基本上由两种或更多种选自N,N
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二甲基色胺、α
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质子,α
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氘代
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N,N
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二甲基色胺和α,α
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二氘代
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N,N
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二甲基色胺的化合物组成的生物活性剂，所述固体剂型任选地呈药学上可接受的盐的形式，其中存在于所述固体剂型中的N,N
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二甲基色胺、α
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质子,α
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氘代
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N,N
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二甲基色胺和α,α
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二氘代

【专利技术属性】
技术研发人员：P，
申请(专利权)人：斯玛尔药物有限公司，
类型：发明
国别省市：