一种治疗失眠用组合物制造技术

本发明专利技术公开了一种治疗失眠用组合物，该治疗失眠用组合物包括质量比1

【技术实现步骤摘要】
一种治疗失眠用组合物


[0001]本申请属于药理学
，具体涉及一种治疗失眠用组合物。

技术介绍

[0002]国际睡眠障碍分类第三版将失眠症定义为睡眠时间充足，环境适宜的条件下发生入睡或睡眠维持困难，并导致日间功能障碍的神经精神疾病，以入睡困难、频繁觉醒、早醒和非恢复性睡眠为主要症状。世界主要工业国中慢性失眠患者至少占总人口的5％～10％，有5％～7％的人曾经或正在使用处方药治疗失眠。良好的睡眠是保证身体各种机能正常运转的基础，长期失眠可诱发高血压、冠心病、肥胖症等疾病，同时增加抑郁症和焦虑症的患病风险，严重影响患者的身心健康和生活质量，同时也给社会造成沉重负担。
[0003]目前对失眠症的治疗主要依靠口服药物，目前常用的镇静催眠药物包括以地西泮、劳拉西泮为代表的苯二氮类和以扎来普隆、佐匹克隆为代表的非苯二氮类，以上药物均存在不同程度的头晕、嗜睡、精细运动失调等副作用和成瘾性问题，改善睡眠质量作用有限，且对日间功能造成不良影响，尤其不适用于高风险、高精度特殊作业人员。随着当今社会对生活质量的追求不断提高，高风险职业从业人员数量、作业难度不断增加，研发安全有效，低副作用的新型镇静催眠药物干预策略需求迫切。
[0004]褪黑素(MLT)是松果体分泌的吲哚类激素，在体内发挥诱导睡眠、调节生物节律和氧化还原平衡的重要作用，近年来MLT广泛应用于多种睡眠障碍的治疗，并开展了大量临床研究。但是MLT血浆半衰期短，作用效果在不同研究和个体间存在较大差异，口服10mg褪黑素生物利用度仅为33％，极大限制了褪黑素的治疗作用。褪黑素进入血液后快速分布并在肝脏代谢，血药浓度达到吸收峰后迅速下降，限制褪黑素的吸收和利用。
[0005]大麻二酚(CBD)是大麻来源的非成瘾性精神活性物质，用于改善睡眠历史悠久。CBD对中枢神经系统影响广泛，目前认为CBD可通过内源性大麻素系统与5
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HT系统的相互作用调节睡眠。尽管有一定的临床证据表明CBD对睡眠的改善作用，但缺乏明确的临床前研究结果，其作用机制也不明确。2018年，FDA批准高纯度CBD大麻提取物Epidiolex用于治疗儿童癫痫和难治性癫痫，引起学者对医用大麻的极大关注。越来越多的研究表明CBD的不良反应和药物相互作用是CBD临床应用中无法忽视的问题。CBD最常见的不良反应为嗜睡、疲劳、惊厥、肝功能异常等。临床研究表明，607位接受2
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10mg/(kg
·
d)CBD治疗的癫痫患者中，连续用药48周后有88％患者出现不良反应。另一项针对CBD治疗儿童癫痫的研究发现，每日摄入1
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20mg/kg CBD，连续用药3个月以上，不良反应发生率为47％。

技术实现思路

[0006]基于现有技术存在的问题，本专利技术提供一种治疗失眠用组合物，MLT与CBD配伍协同作用强，显著高于目前研究或临床治疗中常用的其它药物组合。且褪黑素与大麻二酚联合使用时血药浓度显著增加，提升了生物利用度和药物疗效，解决了褪黑素单独使用作用有限的问题。
[0007]依据本专利技术的技术方案，本专利技术提供了一种治疗失眠用组合物，所述治疗失眠用组合物按质量份计，其包括质量比1
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32:1
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16的褪黑素和大麻二酚。其中优选地，所述治疗失眠用组合物包括质量比为1
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8:1
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4的褪黑素和大麻二酚。
[0008]优选地，所述治疗失眠用组合物包括质量比为1:1的褪黑素和大麻二酚。所述褪黑素和大麻二酚的用量分别为2.5mg/kg
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20mg/kg。更优选地，所述褪黑素和大麻二酚的用量分别为5mg/kg。优选地，按质量份计，将褪黑素1
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32份与大麻二酚1
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16份混合获得治疗失眠用化合物。
[0009]进一步地，所述治疗失眠用组合物的剂型为药学上可接受的剂型。所述治疗失眠用组合物的剂型为片剂、胶囊、口服液、注射剂、栓剂、透皮给药、口腔鼻腔喷雾或雾化吸入剂。
[0010]与现有技术相比较，本专利技术的一种治疗失眠用组合物具有以下有益效果：
[0011](1)MLT与CBD配伍协同作用强，显著高于目前研究或临床治疗中常用的其它药物组合。
[0012](2)褪黑素与大麻二酚联合使用时血药浓度显著增加，提升了生物利用度和药物疗效，解决了褪黑素单独使用治疗作用有限的问题。
[0013](3)本专利技术的组合物能够改善睡眠结构，施用适当剂量的本专利技术的组合物增加慢波眠时间与维持慢波睡眠连续性的作用优于阳性药物地西泮，说明本专利技术的组合物提升睡眠时间作用与地西泮相当，而深睡眠片段持续时间则显著优于阳性药物地西泮。
附图说明
[0014]图1为MLT
‑
CBD复方与单药在戊巴比妥钠协同催眠实验中的睡眠时间比较图。
[0015]图2为MLT
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CBD复方协同作用评价图。
[0016]图3为药物组合对PCPA小鼠失眠模型的干预作用，其中A为MLT+CBD药物组合对PCPA失眠模型睡眠潜伏期的影响，B为MLT+CBD药物组合对PCPA失眠模型睡眠持续时间的影响；与对照组比较，*p＜0.05，**p＜0.01，***p＜0.001；与PCPA模型组比较，#p＜0.05，##p＜0.01，###p＜0.001。
[0017]图4为MLT
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CBD药物组合对环境诱导失眠的改善作用，其中A为MLT(10mg/kg)+CBD(10mg/kg)对模型大鼠睡眠时间分布的影响(min/2h)；B为MLT(5mg/kg)+CBD(5mg/kg)对模型大鼠睡眠时间分布的影响(min/2h)；C为MLT(2.5mg/kg)+CBD(2.5mg/kg)对模型大鼠睡眠时间分布的影响(min/2h)；D为DZP与MLT+CBD各剂量组对模型大鼠造模中(08:00
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14:00)睡眠总时间的影响；与对照组比较，*p<0.05,*p<0.01,*p<0.001；MLT+CBD组与模型组比较，
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p<0.05,
##
p<0.01,
###
p<0.001；DZP与模型组比较，
$
p<0.05,
$$
p<0.01,
$$$
p<0.001，n＝7。
[0018]图5为MLT
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CBD(5mg+5mg)对新环境模型睡眠结构的调控作用，其中A为睡眠片段数量，B为睡眠阶段转化次数，C为总转化次数，D为睡眠片段平均持续时间，E为各睡眠阶段总时间；与对照组比较，*p<0.05,*p<0.01,*p<0.001。与模型组比较，
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种治疗失眠用组合物，其特征在于，按质量份计，所述治疗失眠用组合物包括质量比1
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32:1
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16的褪黑素和大麻二酚。2.根据权利要求1所述的治疗失眠用组合物，其特征在于，按质量份计，所述治疗失眠用组合物包括质量比为1
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8:1
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4的褪黑素和大麻二酚。3.根据权利要求1所述的治疗失眠用组合物，其特征在于，按质量份计，所述治疗失眠用组合物包括质量比为1:1的褪黑素和大麻二酚。4.根据权利要求1所述的治疗失眠用组合物，其特征在于，所述褪黑素和大麻二酚的用量分别为2.5mg/kg

【专利技术属性】
技术研发人员：张有志，李劲草，薛瑞，张杨，李硕，董华进，李锦，
申请(专利权)人：中国人民解放军军事科学院军事医学研究院，
类型：发明
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