【技术实现步骤摘要】
用于RDAA阳性疾病的诊断和治疗的方法和试剂盒
[0001]本公开涉及生物医药
，具体涉及疾病的诊断和治疗，特别是ALK抑制剂在治疗RDAA阳性疾病中的具体应用。
技术介绍
[0002]ALK(anaplastic lymphoma kinase，间变性淋巴瘤激酶)是一类受体酪氨酸激酶，其变异与多种癌症的发生相关。ALK的变异形式包括Alk基因重排；Alk基因的激活突变；基因拷贝数变异等。ALK基因重排会导致淋巴瘤、肺癌、神经母细胞瘤、肌纤维母细胞瘤等多种癌症的发生，其中最常见的是间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)和非小细胞肺癌(NSCLC)，但ALK基因重排阳性仅占NSCLC患者中的6.7％，占ALCL成年患者中的50％。
[0003]对于不同类型的癌症，治疗方案和预后评估都不尽相同。例如，对于ALK基因重排阳性的肿瘤患者，可以应用ALK抑制剂予以治疗。但对于ALK为野生型的肿瘤患者(即，ALK基因重排阴性)，目前尚未发现相关的促癌机制，也没有有效的靶向治疗方法。
技术实现思路
[0004]针对目...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
1.一种用于诊断疾病的方法，其至少包括以下步骤：1)检测受试者的间变性淋巴瘤激酶(ALK)基因重排、间变性淋巴瘤激酶磷酸化水平和RNase1表达水平；以及2)若间变性淋巴瘤激酶基因重排的检测结果为阴性、且ALK磷酸化水平和RNase1表达水平均高于参考人群水平，则定义所述疾病为RNase1驱动的ALK活化所导致的疾病(RDAA阳性疾病)。2.一种用于诊断疾病的方法，其至少包括以下步骤：1)检测受试者的间变性淋巴瘤激酶(ALK)基因重排，若ALK基因重排的检测结果为阴性，则进行下述步骤：2)检测受试者的ALK磷酸化水平和RNase1表达水平；以及3)将检测得到的ALK磷酸化水平和RNase1表达水平分别与参考人群的ALK磷酸化水平和RNase1表达水平进行比较；以及4)任选地，在检测得到的ALK磷酸化水平和RNase1表达水平分别与参考人群的ALK磷酸化水平和RNase1表达水平相比更高且达到或高于设定阈值的情况下，确定所述受试者患有RDAA阳性疾病。3.前述权利要求中任一项所述的方法，其中ALK磷酸化水平的设定阈值为针对ALK磷酸化的免疫组织化学染色结果为阳性。4.前述权利要求中任一项所述的方法，其中RNase1表达水平的设定阈值为血浆中的Rnase1表达水平≥418ng/ml或者针对Rnase1的免疫组织化学染色结果为阳性。5.前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述检测针对来自受试者的待测样本进行，所述待测样本来自受试者的组织、细胞和/或体液；优选地，来自受试者的组织切片和/或血液；优选地，来自受试者的肿瘤组织切片和/或血液；优选地，来自受试者的肺癌或胰腺癌组织切片和/或血液；优选地，来自受试者的非小细胞肺癌或胰腺导管腺癌组织切片和/或血液。6.前述权利要求中任一项所述的方法，其中ALK基因重排、ALK磷酸化水平和RNase1表达水平的检测彼此独立地选自蛋白质印迹法、免疫组织化学法、酶联免疫吸附法中的一种或多种。7.前述权利要求中任一项所述的方法，其中ALK基因重排、ALK磷酸化水平和/或RNase1表达水平的检测通过使用抗体或其抗原结合部分进行。8.前述权利要求中任一项所述的方法，所述受试者是癌症疑似患者，优选所述癌症为非小细胞肺癌或胰腺导管腺癌。9.一种用于治疗疾病的方法，其至少包括以下步骤：对患有RDAA阳性疾病的患者施用间变性淋巴瘤激酶(ALK)抑制剂，所述RDAA阳性疾病定义为RNase1驱动的ALK活化所导致的疾病，其中来自所述患有RDAA阳性疾病的患者的样本具有阴性的ALK基因重排检测结果，≥418ng/ml的血浆中的Rnase1表达水平或者阳性的针对Rnase1的免疫组织化学染色结果，以及阳性的针对ALK磷酸化的免疫组织化学染色结果，且其中所述RDAA阳性疾病是RDAA阳性的非小细胞肺癌，且
所述ALK抑制剂不包括恩沙替尼。10.权利要求9所述的方法，其中所述样本来自患者的组织、细胞和/或体液；优选地，来自患者的组织切片和/或血液；优选地，来自患者的肿瘤组织切片和/或血液；优选地，来自患者的非小细胞肺癌组织切片和/或血液。11.权利要求9或10所述的方法，所述ALK抑制剂包括能够抑制ALK磷酸化的抗体或其抗原结合部分。12.权利要求9
‑
11中任一项所述的方法，所述ALK抑制剂包括克唑替尼、色瑞替尼、劳拉替尼、阿来替尼、布加替尼中的任一种或其组合。13.一种抗RNase1抗体或其抗原结合部分，其包含：具有如SEQ ID NO:1所示的氨基酸序列的轻链CDR1，具有如SEQ ID NO:2所示的氨基酸序列的轻链CDR2，具有如SEQ ID NO:3所示的氨基酸序列的轻链CDR3，具有如SEQ ID NO:4所示的氨基酸序列的重链CDR1，具有如SEQ ID NO:5所示的氨基酸序列的重链CDR2，以及具有如SEQ ID NO:6所示的氨基酸序列的重链CDR3；具有如SEQ ID NO:9所示的氨基酸序列的轻链CDR1，具有如SEQ ID NO:10所示的氨基酸序列的轻链CDR2，具有如SEQ ID NO:11所示的氨基酸序列的轻链CDR3，具有如SEQ ID NO:12所示的氨基酸序列的重链CDR1，具有如SEQ ID NO:13所示的氨基酸序列的重链CDR2，以及具有如SEQ ID NO:14所示的氨基酸序列的重链CDR3；具有如SEQ ID NO:17所示的氨基酸序列的轻链CDR1，具有如SEQ ID NO:18所示的氨基酸序列的轻链CDR2，具有如SEQ ID NO:19所示的氨基酸序列的轻链CDR3，具有如SEQ ID NO:20所示的氨基酸序列的重链CDR1，具有如SEQ ID NO:21所示的氨基酸序列的重链CDR2，以及具有如SEQ ID NO:22所示的氨基酸序列的重链CDR3；具有如SEQ ID NO:25所示的氨基酸序列的轻链CDR1，具有如SEQ ID NO:26所示的氨基酸序列的轻链CDR2，具有如SEQ ID NO:27所示的氨基酸序列的轻链CDR3，具有如SEQ ID NO:28所示的氨基酸序列的重链CDR1，具有如SEQ ID NO:29所示的氨基酸序列的重链CDR2，以及具有如SEQ ID NO:30所示的氨基酸序列的重链CDR3；或者具有如SEQ ID NO:33所示的氨基酸序列的轻链CDR1，具有如SEQ ID NO:34所示的氨基酸序列的轻链CDR2，具有如SEQ ID NO:35所示的氨基酸序列的轻链CDR3，具有如SEQ ID NO:36所示的氨基酸序列的重链CDR1，具有如SEQ ID NO:37所示的氨基酸序列的重链CDR2，以及具有如SEQ ID NO:38所示的氨基酸序列的重链CDR3。14.权利要求13所述的抗RNase1抗体或其抗原结合部分，其包含：具有如SEQ ID NO:7所示的氨基酸序列的轻链可变区，以及具有如SEQ ID NO:8所示的氨基酸序列的重链可变区；具有如SEQ ID NO:15所示的氨基酸序列的轻链可变区，以及具有如SEQ ID NO:16所示的氨基酸序列的重链可变区；具有如SEQ ID NO:23所示的氨基酸序列的轻链可变区，以及具有如SEQ ID NO:24所示的氨基酸序列的重链可变区；具有如SEQ ID NO:31所示的氨基酸序列的轻链可变区，以及具有如SEQ ID NO:32所示的氨基酸序列的重链可变区；或者
具有如SEQ ID NO:39所示的氨基酸序列的轻链可变区，以及具有如SEQ ID NO:40所示的氨基酸序列的重链可变区。15.一种抗ALK磷酸化抗体或其抗原结合部分，其包含：具有如SEQ ID NO:41所示的氨基酸序列的轻链CDR1，具有如SEQ ID NO:42所示的氨基酸序列的轻链CDR2，具有如SEQ ID NO:43所示的氨基酸序列的轻链CDR3，具有如SEQ ID NO:44所示的氨基酸序列的重链CDR1，具有如SEQ ID NO:45所示的氨基酸序列的重链CDR2，以及具有如SEQ ID NO:46所示的氨基酸序列的重链CDR3；具有如SEQ ID NO:49所示的氨基酸序列的轻链CDR1，具有如SEQ ID NO:50所示的氨基酸序列的轻链CDR2，具有如SEQ ID NO:51所示的氨基酸序列的轻链CDR3，具有如SEQ ID NO:52所示的氨基酸序列的重链CDR1，具有如SEQ ID NO:53所示的氨基酸序列的重链CDR2，以及具有如SEQ ID NO:54所示的氨基酸序列的重链CDR3；具有如SEQ ID NO:57所示的氨基酸序列的轻链CDR1，具有如SEQ ID NO:58所示的氨基酸序列的轻链CDR2，具有如SEQ ID NO:59所示的氨基酸序列的轻链CDR3，具有如SEQ ID NO:60所示的氨基酸序列的重链CDR1，具有如SEQ ID NO:61所示的氨基酸序列的重链CDR2，以及具有如SEQ ID NO:62所示的氨基酸序列的重链CDR3；具有如SEQ ID NO:65所示的氨基酸序列的轻链CDR1，具有如SEQ ID NO:66所示的氨基酸序列的轻链CDR2，具有如SEQ ID NO:67所示的氨基酸序列的轻链CDR3，具有如S...
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