作为蛋白磷酸酶5激动剂的化合物及其制备方法与用途技术

本发明专利技术属于医药化学领域，具体涉及一类式I或式II所示的作为蛋白磷酸酶5激动剂的化合物，其制备方法，以及含有这些化合物的药物组合物和这些化合物或组合物在药物制备中的应用。本发明专利技术在所提供的一类2

【技术实现步骤摘要】
作为蛋白磷酸酶5激动剂的化合物及其制备方法与用途


[0001]本专利技术属于医药
，涉及一类2
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亚胺
‑
2H
‑
色烯
‑3‑
硫代酰胺类蛋白磷酸酶5(PP5)激动剂及其衍生物的制备和其在制备由PP5异常导致的相关疾病的药物中的用途。

技术介绍

[0002]蛋白磷酸酶5(PP5)是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白磷酸酶，主要调控着蛋白质的去磷酸化过程，在正常的生理状态下PP5通常处于自抑制状态。在该状态下，PP5蛋白N端的TPR结构域和催化域产生相互作用，使PP5的磷酸酶活性催化位点被完全覆盖，进而阻止底物进入催化活性位点。此外C端的αJ螺旋与TPR结构域相互作用，进一步稳定PP5的自抑制状态。目前，已报道的PP5激活剂可分为TPR依赖的激活剂和非TPR依赖的激活剂。TPR依赖的激活剂包括超过16个碳的长链脂肪酸、苏拉明、Hsp90(热休克蛋白90)C端的MEEVD基序等，该类激活剂通过与PP5的TPR结构域结合来变构激活PP5。非TPR依赖的激活剂目前只有P5SA
‑
2这一个化合物报道，它通过与PP5的非TPR变构激活位点结合来激活PP5。
[0003]PP5的激活对于细胞有着至关重要的作用，如在阿尔兹海默症患者细胞以及因糖皮质激素治疗而导致脂肪过度积累的内脏细胞中均发现了PP5激活水平下降的趋势，原因可能是在这些细胞中内源性激活物质的减少导致PP5活性下降，从而使PP5的底物蛋白质过度磷酸化，导致其正常功能失调，加速疾病的发生与发展。因此，PP5激动剂可以调控过度磷酸化蛋白质去磷酸化达到治疗因去磷酸化功能失调而导致的一系列疾病的目的。
[0004]目前，针对PP5介导的相关疾病研究主要集中于对其抑制剂的研发，因为在许多不同癌症细胞中都不同程度的发现了PP5过表达的情况。但是对PP5激动的研究也同样重要。因为PP5的活性必须保持在正常水平，过度表达或者过度抑制都会导致不同的疾病，并且目前对于PP5的激活并没有特别深入的研究，当前已发现的PP5激活剂存在以下问题：(1)TPR依赖的激活剂为非特异性的PP5激活剂，容易引发脱靶从而导致一系列的毒副作用；(2)目前报道的激活剂均存在成药性差的问题，例如MEEVD序列的透膜性较差、长链脂肪酸的水溶性差等；(3)非TPR依赖的PP5小分子激动活性较弱，难以高效地激活PP5的活性，而TPR依赖的小分子会对PP5的共伴侣功能产生影响，无法发挥出应有的功能。并且PP5的活性过低会导致一系列的信号传导问题，从而引发各种各样的疾病，因此选择性高且激动效应强的PP5激动剂能帮助更进一步的了解PP5在细胞信号传导中所扮演的角色，以解决因PP5活性过低而引发的诸多疾病，具有较大的临床研究前景。

技术实现思路

[0005]本专利技术主要解决的技术问题是提供一类2
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亚胺
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2H
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色烯
‑3‑
硫代酰胺类PP5激动剂及其衍生物，可用于制备治疗由PP5异常导致的相关疾病。
[0006]为解决上述技术问题，本专利技术采用以下技术方案：
[0007]本专利技术的第一方面中，提供了式Ⅰ或式II所示的化合物，
[0008][0009]其中：
[0010]式Ⅰ中的R1‑4独立地选自氢原子，卤素，烷基，烷氧基，硝基，氨基，羟基，氰基，取代或未取代的芳基，取代或未取代的杂芳基；其中所述取代或未取代的杂芳基选自：
[0011]其中式Ⅰ中的所述取代或未取代的芳基为
[0012]该式Ⅰ中的R8‑
12
独立地选自氢原子，卤素，烷基，烷氧基，硝基，氨基，羟基，氰基，芳基，取代或未取代的杂芳基；所述取代或未取代的杂芳基选自：所述取代或未取代的杂芳基选自：
[0013]式Ⅰ中R5选自氢原子，烷基，烷氧基，酰胺，磺酰胺；
[0014]式Ⅰ中R6选自氢原子，烷基，烷氧基，醛基，酰胺，磺酰胺；
[0015]式Ⅰ中X1为碳原子或氮原子；X2为氧原子或硫原子；X3选自碳原子，氧原子，硫原子；
[0016]式II中的R1‑4独立地选自氢原子，卤素，烷基，烷氧基，硝基，氨基，羟基，氰基，取代或未取代的芳基，取代或未取代的杂芳基；所述取代或未取代的杂芳基选自：
[0017]其中式II中所述取代或未取代的芳基为
[0018]该式II中的R8‑
12
独立地选自氢原子，卤素，烷基，烷氧基，硝基，氨基，羟基，氰基，芳基，取代或未取代的杂芳基；所述取代或未取代的杂芳基选自：
[0019]式II中R6选自氢原子，烷基，烷氧基，醛基，酰胺，磺酰胺；
[0020]式II中R7选自氢原子，取代或未取代的芳基，取代或未取代的杂芳基；其中所述取代或未取代的杂芳基选自：代或未取代的杂芳基选自：其中所述取代或未取代的芳基为其中R8‑
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独立地选自氢原子，卤素，烷基，烷氧基，硝基，氨基，羟基，氰基，芳基，取代或未取代的杂芳基；其中所述取代或未取代的杂芳基选自：其中所述取代或未取代的杂芳基选自：
[0021]式II中X1为碳原子或氮原子；X2为氧原子或硫原子；X3选自碳原子，氧原子，硫原子。
[0022]在某些优选的实施方案中，所述化合物是如下的任一化合物或其药学上可接受的盐：
[0023][0024][0025]在又一方面，本专利技术提供了上述作为蛋白磷酸酶5激动剂的化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗/预防PP5相关疾病药物中的用途。
[0026]在又一方面，本专利技术提供了药物组合物，包含本专利技术的化合物，或它们的药学上可接受的盐，或任选的药学上可接受的载体、赋形剂、稀释剂、辅剂、媒介物或它们的组合。
[0027]在又一方面，本专利技术提供了如式Ⅰ所示的化合物的制备方法，所述制备方法的反应
式如下：
[0028][0029]其中，上述反应式中X1，X2，X3，R1‑4，R5，R6如权利要求1所述；
[0030]具体包括以下步骤：
[0031]由原料I
‑
1和I
‑
2溶于异丙醇中后，以哌啶作为催化剂，发生Knoevenagel缩合反应和亲核加成反应后生成不同的目标产物I
‑
3；I
‑
3与烷基/烷氧基胺盐酸盐以醋酸为溶剂和催化剂发生亲核取代反应或者与市售不同种类硼酸酯化合物发生Suzuki偶联或者与市售取代或未取代的苯胺类化合物发生Buchwald
‑
Hartwing偶联后生成目标化合物I
‑
4；I
‑
4与不同的烷基酸溶液发生酰胺缩合反应生成式I化合物；
[0032]本专利技术还提供了所述式II相关化合物的制备方法的反应式如下：
[0033][0034]其中，上述反应式中X1，X2，X3，R1‑4，R6，R7如权利要求1所述；
[0035]具体包括以下步骤：
...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一类作为蛋白磷酸酶5激动剂的化合物，其特征在于，具有式Ⅰ或式II所示结构及其衍生物：其中在式Ⅰ和式II中：R1‑4独立地选自氢原子，卤素，烷基，烷氧基，硝基，氨基，羟基，氰基，取代或未取代的芳基，取代或未取代的杂芳基；R5选自氢原子，烷基，烷氧基，酰胺，磺酰胺；R6选自氢原子，烷基，烷氧基，醛基，酰胺，磺酰胺；R7选自氢原子，取代或未取代的芳基，取代或未取代的杂芳基；所述取代或未取代的杂芳基选自：芳基选自：所述取代或未取代的芳基为R8‑
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独立地选自氢原子，卤素，烷基，烷氧基，硝基，氨基，羟基，氰基，芳基，取代或未取代的杂芳基；所述取代或未取代的杂芳基选自：所述取代或未取代的杂芳基选自：X1为碳原子或氮原子；X2为氧原子或硫原子；X3选自碳原子，氧原子，硫原子。2.根据权利要求1所述的作为蛋白磷酸酶5激动剂的化合物，其特征在于，所述化合物结构选自如下之一：
3.一种药物组合物，其特征在于，该药物组合物活性成分选自权利要求1
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2任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐。4.一种权利要求1所述的作为蛋白磷酸酶5激动剂的化合物的制备方法，其特征在于，所述式Ⅰ相关化合物的制备方法的反应式如下：其中，上述反应式中X1，X2，X3，R1‑4，R5，R6如权利要求1所述；具体包括以下步骤：由原料I
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1和I
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2溶于异丙醇中后，以哌啶作为催化剂，发生Knoevenagel...

【专利技术属性】
技术研发人员：王磊，尤启冬，张秋月，张恒恒，
申请(专利权)人：中国药科大学，
类型：发明
国别省市：