三氮唑四嗪类化合物及其制备方法、应用技术

三氮唑四嗪类化合物及其制备方法、应用，其中，三氮唑四嗪类化合物通过在1,2,4,5

【技术实现步骤摘要】
三氮唑四嗪类化合物及其制备方法、应用


[0001]本专利技术涉及分子探针领域，具体涉及三氮唑四嗪类化合物及其制备方法、应用。

技术介绍

[0002]基于四嗪类化合物的生物正交探针能够在生物偶联标记后与环辛炔、反式环辛烯等亲二烯体试剂快速反应，并能够以多种方式功能化。因此，四嗪生物正交化学广泛地应用于活细胞成像、生物偶联实验以及前药释放等研究领域。
[0003]目前常用于生物正交探针受与四嗪连接的官能团的吸电能力、空间位阻等因素的影响，部分四嗪反应动力学快、但稳定性较差，而部分四嗪虽然稳定性好，但反应动力学较慢，难以兼顾四嗪生物正交反应的反应动力学和稳定性。为此，有必要对传统的四嗪类化合物的官能团进行设计，以更好地兼顾四嗪生物正交反应的稳定性和反应动力学，获得稳定性更高、反应动力学更快的四嗪类化合物。

技术实现思路

[0004]本专利技术的一个目的在于提供三氮唑四嗪类化合物，其利用与四嗪直接连接的三氮唑基团的吸电能力和空间位阻效应，在四嗪生物正交反应中反应动力学和稳定性都得到很好的兼顾，提高了生物正交反应的反应动力学和稳定性。
[0005]本专利技术通过下述技术方案实现：
[0006]三氮唑四嗪类化合物，其结构式如式I所示：
[0007][0008]式I中，R选自取代或未取代的苯基，C1～C
10
链状烷基，C1～C
10
链状醚基，C1～C
10
链状羟基，C1～C
10
链状酯基，C1～C
10<br/>链状羧基，杂原子为硫、氧或氮的C4～C7杂环状烷基，杂原子为硫、氧或氮的C4～C6杂芳基；
[0009]R'选自取代或未取代的苯基，苄基，杂原子为硫、氧或氮的C4～C6杂芳基，C1～C
10
链状烷基，C1～C
10
链状醚基，C1～C
10
链状羟基，C1～C
10
链状酯基，C1～C
10
链状羧基，杂原子为硫、氧或氮的C4～C7杂环状烷基，PEG1～PEG
10
烷基链，PEG1～PEG
10
的生物素，PEG1～PEG
10
的脂质酰胺，取代基胆碱，二棕榈酰基磷脂酰基，三乙酸四氮杂环十二烷，双吖丙啶。
[0010]本技术方案中，三氮唑四嗪类化合物取代的1,2,4,5
‑
四嗪，其3位、6位上，一个被R基团取代，另一个连接有R'基团取代的1,2,3
‑
三氮唑，其结构式如式I所示。
[0011]其中，R基团为取代或未取代的苯基，在一个或多个实施例中，所述R基团为未取代的苯基。在一个或多个实施例中，所述R基团可以是被氨基、羟基、卤素、羧基、醛基、酯基、氰基、硝基或三氟甲基取代的苯基。
[0012]在部分实施例中，R基团可以是取代或未取代的C1～C
10
的链状烷基、链状醚基、链
状羟基、链状酯基、链状羧基。在部分优选的实施例中，碳原子数优选为C1～C6，进一步优选为C1～C4。
[0013]在部分实施例中，R基团可以是取代或未取代的杂原子为硫、氧或氮的C4～C7杂环状烷基，杂环烷基的碳原子数优选为C4～C6。在一个或多个实施例中，杂环烷基为吡咯烷基、氮杂环丁基、氧杂环戊基或硫杂环戊基。
[0014]在部分实施例中，R基团可以是取代或未取代的杂原子为硫、氧或氮的C4～C6杂芳基。在一个或多个实施例中，杂芳基为吡啶基、甲氧基或氨基取代的吡啶基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、喹啉基、吡唑基或蝶啶基。
[0015]其中，R'基团选自取代或未取代的苯基，苄基，杂原子为硫、氧或氮的C4～C6杂芳基，C1～C
10
链状烷基，C1～C
10
链状醚基，C1～C
10
链状羟基，C1～C
10
链状酯基，C1～C
10
链状羧基，杂原子为硫、氧或氮的C4～C7杂环状烷基，PEG1～PEG
10
烷基链，PEG1～PEG
10
的生物素(Biotin)，PEG1～PEG
10
的脂质酰胺(lipoamido)，取代基胆碱，二棕榈酰基磷脂酰基(DPPE)，三乙酸四氮杂环十二烷(DOTA)，双吖丙啶。在一个或多个实施例中，R'基团为未取代的PEG1～PEG
10
烷基链，在一个或多个实施例中，R'基团为PEG1～PEG
10
的含羧基取代烷基链、PEG1～PEG
10
的含氨基取代烷基链、PEG1～PEG
10
的含酯基取代烷基链。
[0016]本技术方案中，专利技术人通过在1,2,4,5
‑
四嗪的3位或6位上连接取代的1,2,3
‑
三氮唑，利用三氮唑的吸电能力和空间位阻效应，使得这类三氮唑四嗪化合物在与亲二烯体发生生物正交反应时，能够在取得较快的反应动力学的同时具有更高的稳定性，进而能够作为更加有效的分子探针应用于活细胞成像、生物偶联实验、前药释放等领域；此外，这类三氮唑四嗪化合物能够利用乙炔基四嗪与叠氮化物的点击化学反应得到，反应速度快、产率高、且几乎能够得到R'基团为任意基团的三氮唑四嗪化合物，官能团更加丰富，具有广泛的应用前景。
[0017]作为本专利技术中R基团的优选实施方式，所述R基团选自取代或未取代的苯基，C1～C4链状烷基，C1～C4链状醚基，C1～C4链状酯基，杂原子为硫、氧或氮的C4～C7杂环状烷基。
[0018]作为本专利技术中R'基团的优选实施方式，所述R'选自取代或未取代的苯基，苄基，C1～C4链状酯基，PEG1～PEG4烷基链，PEG1～PEG4的生物素，PEG1～PEG4的脂质酰胺，取代基胆碱，二棕榈酰基磷脂酰基，双吖丙啶。
[0019]作为本专利技术中优选的三氮唑四嗪类化合物，其具有以下任一种结构式：
[0020][0021][0022][0023]进一步地，所述三氮唑四嗪类化合物的F取代为
18
F。
18
F标记的三氮唑四嗪类化合物能够用于PET成像。
[0024]本专利技术的另一个目的在于提供三氮唑四嗪类化合物的制备方法，该制备方法基于乙炔基四嗪和叠氮化物的点击化学反应得到官能团丰富的三氮唑四嗪类化合物，且反应条件温和、反应速度快、收率高。
[0025]本专利技术通过下述技术方案实现：
[0026]用于制备三氮唑四嗪类化合物的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：
[0027]向DMF水溶液加入乙炔基四嗪CuSO4，三(3
‑
羟丙基三唑甲基)胺(THPTA)，维生素C钠，搅拌均匀后得到第一溶液，向所述第一溶液中加入叠氮化物N3‑
R'，搅拌反应后得到所述三氮唑四嗪类化合物。
[0028]本技术方案中，先将乙炔基四嗪、CuSO4、三(3
‑
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.三氮唑四嗪类化合物，其特征在于，其结构式如式I所示：式I中，R选自取代或未取代的苯基，C1～C
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链状烷基，C1～C
10
链状醚基，C1～C
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链状羟基，C1～C
10
链状酯基，C1～C
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链状羧基，杂原子为硫、氧或氮的C4～C7杂环状烷基，杂原子为硫、氧或氮的C4～C6杂芳基；R'选自取代或未取代的苯基，苄基，杂原子为硫、氧或氮的C4～C6杂芳基，C1～C
10
链状烷基，C1～C
10
链状醚基，C1～C
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链状羟基，C1～C
10
链状酯基，C1～C
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链状羧基，杂原子为硫、氧或氮的C4～C7杂环状烷基，PEG1～PEG
10
烷基链，PEG1～PEG
10
的生物素，PEG1～PEG
10
的脂质酰胺，取代基胆碱，二棕榈酰基磷脂酰基，三乙酸四氮杂环十二烷，双吖丙啶。2.根据权利要求1所述的三氮唑四嗪类化合物，其特征在于，R选自取代或未取代的苯基，C1～C4链状烷基，C1～C4链状醚基，C1～C4链状酯基，杂原子为硫、氧或氮的C4～C7杂环状烷基。3.根据权利要求1所述的三氮唑四嗪类化合物，其特征在于，R'选自取代或未取代的苯基，苄基，C1～C4链状酯基，PEG1～PEG4烷基链，PEG1～PEG4的生物素，PEG1～PEG4的脂质酰胺，取代基胆碱，二棕榈酰基...

【专利技术属性】
技术研发人员：吴昊星，杨豪杰，孙洪宝，袁芳，杨成，
申请(专利权)人：四川大学华西医院，
类型：发明
国别省市：