一种D(+)-生物素衍生物、制备方法及应用技术

本发明专利技术公开了一种D(+)

【技术实现步骤摘要】
一种D(+)
‑
生物素衍生物、制备方法及应用


[0001]本专利技术属于有机化合物
，具体涉及一种D(+)
‑
生物素衍生物、制备方法及应用。

技术介绍

[0002]肿瘤免疫疗法是通过重新启动并维持肿瘤
‑
免疫循环，恢复机体正常的抗肿瘤免疫反应，从而控制与清除肿瘤的治疗方法，由于其副反应轻的优点，被广泛应用在癌症治疗领域。
[0003]目前，肿瘤免疫疗法主要运用的药物是大分子生物抗体，其中，被称为免疫检查点抑制剂的PD
‑
1/PD
‑
L1抑制剂由于对多种肿瘤有效，被列为最具前景的肿瘤治疗靶点之一，因此备受关注。
[0004]但在肿瘤治疗领域，由于大分子药物的组织穿透与分布能力较差，更易受肿瘤生长微环境如血管渗漏性强、胶原蛋白固化、透明质酸增多等因素影响，能够起效的部分可能仅仅限于紧邻血管的部分癌细胞，导致PD
‑
1/PD
‑
L1抗体在实体瘤患者的有效应答率偏低，开发小分子PD
‑
L1抑制剂有望弥补抗体在实体瘤治疗方面的不足，存在临床应用的必要性和市场立足机会。
[0005]公开号为WO2015/034820A1的PCT专利申请公开了名称为1
‑
({3
‑
溴
‑4‑
[0006][(2
‑
甲基
‑3‑
苯基)甲氧基))苯基}
‑
甲基)哌啶
‑2‑
羧酸结构式如下的间苯二酚二苯甲醚衍生物(见该专利申请的实施例8)：
[0007][0008]上述PCT专利申请公开了所述衍生物能够抑制程序性细胞死亡受体1/程序性细胞死亡配体1(PD
‑
1/PD
‑
L1)的相互结合，可用于治疗肿瘤。
[0009]但是，上述PCT专利申请所公开的化合物对PD
‑
1/PD
‑
L1的抑制效果还不理想，其采用HTRF方法检测的IC
50
仅为146nM，鉴于此，合成一种对PD
‑
1/PD
‑
L1抑制效果理想的化合物具有重要意义。

技术实现思路

[0010]为解决上述
技术介绍
中提出的问题。本专利技术提供了一种D(+)
‑
生物素衍生物、制备方法及应用，具有能够抑制程序性细胞死亡受体1/程序性细胞死亡配1(PD
‑
1/PD
‑
L1)的相互结合，且效果显著的特点。
[0011]本专利技术的另一目的是提供一种D(+)
‑
生物素衍生物的用途。
[0012]为实现上述目的，本专利技术提供如下技术方案：一种D(+)
‑
生物素衍生物，所述衍生物为下述化合物的一种：
[0013]SWS1的D(+)
‑
生物素衍生物结构式为：
[0014]SWS2的D(+)
‑
生物素衍生物的结构式为：
[0015]SWS3的D(+)
‑
生物素衍生物的结构式为：
[0016]SWS4的D(+)
‑
生物素衍生物的结构式为：
[0017]SWS5的D(+)
‑
生物素衍生物的结构式为：
[0018]SWS6的D(+)
‑
生物素衍生物的结构式为：
[0019]SWS7的D(+)
‑
生物素衍生物的结构式为：
[0020]SWS8的D(+)
‑
生物素衍生物的结构式为：
[0021]SWS9的D(+)
‑
生物素衍生物的结构式为：
[0022]SWS10的D(+)
‑
生物素衍生物的结构式为：
[0023]SWS11的D(+)
‑
生物素衍生物的结构式为：
[0024]SWS12的D(+)
‑
生物素衍生物的结构式为：
[0025]SWS13的D(+)
‑
生物素衍生物的结构式为：
[0026]SWS14的D(+)
‑
生物素衍生物的结构式为：
[0027]SWS15的D(+)
‑
生物素衍生物的结构式为：
[0028]SWS16的D(+)
‑
生物素衍生物的结构式为：
[0029]SWS17的D(+)
‑
生物素衍生物的结构式为：
[0030]SWS18的D(+)
‑
生物素衍生物的结构式为：
[0031]SWS19的D(+)
‑
生物素衍生物的结构式为：
[0032]SWS20的D(+)
‑
生物素衍生物的结构式为：
[0033]SWS21的D(+)
‑
生物素衍生物的结构式为：
[0034]SWS22的D(+)
‑
生物素衍生物的结构式为：
[0035]SWS23的D(+)
‑
生物素衍生物的结构式为：
[0036]SWS24的D(+)
‑
生物素衍生物的结构式为：
[0037]一种D(+)
‑
生物素衍生物的制备方法，包括以下步骤：
[0038]S1：将1当量的含联苯类PD
‑
L1小分子抑制剂结构单元、1当量的D(+)
‑
生物素、1.2当量的HATU和1.8当量的DIPEA添加到氮氮二甲基甲酰胺溶液中，室温反应2小时；
[0039]S2：反应完毕后，将反应混合液倒入水中，通过乙酸乙酯萃取，静置分液；
[0040]S3：使用盐水三次清洗有机相；
[0041]S4：使用无水硫酸钠干燥，抽滤，减压除去乙酸乙酯；
[0042]S5：硅胶过柱制得目标产物SWS1；
[0043]S6：目标产物SWS2
‑
24的制备方法与目标产物SWS1的制备方法相同。
[0044]一种所述的D(+)
‑
生物素衍生物在制备PD
‑
1/PD
‑
L1抑制剂中的应用。
[0045]与现有技术相比，本专利技术的有益效果是：
[0046]本专利技术能够抑制程序性细胞死亡受体1/程序性细胞死亡配体1(PD
‑
1/PD
‑
L1)的相互结合，可用于制备PD
‑
1/PD
‑
L1抑制剂，且抑制效果显著。
附图说明
[0047]图1为本专利技术化合物SWS1
‑
SWS24高分辨质谱图。
具体实施方式
[0048]下面将结合本专利技术实施例中的附图，对本专利技术实施例中的技本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种D(+)
‑
生物素衍生物，其特征在于，所述衍生物为下述化合物的一种：SWS1的D(+)
‑
生物素衍生物结构式为：SWS2的D(+)
‑
生物素衍生物的结构式为：SWS3的D(+)
‑
生物素衍生物的结构式为：SWS4的D(+)
‑
生物素衍生物的结构式为：SWS5的D(+)
‑
生物素衍生物的结构式为：SWS6的D(+)
‑
生物素衍生物的结构式为：
SWS7的D(+)
‑
生物素衍生物的结构式为：SWS8的D(+)
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生物素衍生物的结构式为：SWS9的D(+)
‑
生物素衍生物的结构式为：SWS10的D(+)
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生物素衍生物的结构式为：SWS11的D(+)
‑
生物素衍生物的结构式为：SWS12的D(+)
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生物素衍生物的结构式为：SWS13的D(+)
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生物素衍生物的结构式为：SWS14的D(+)
‑
生物素衍生物的结构式为：
SWS15的D(+)
‑
生物素衍生物的结构式为：SWS16的D(+)
‑
生物素衍生物的结构式为：SWS17的D(+)
‑
生物...

【专利技术属性】
技术研发人员：肖瑶，程斌斌，祝亚文，张莎莎，张春霞，
申请(专利权)人：武汉市武昌医院，
类型：发明
国别省市：