糖原病Ia型治疗药制造技术

本发明专利技术确立一种糖原病Ia型的分子治疗法。本发明专利技术为一种寡核苷酸、其药理上容许的盐或溶剂合物，所述寡核苷酸是含有与具有c.648G＞T变异的G6PC基因的cDNA互补的核苷酸序列的碱基数为15～30的寡核苷酸，且含有与具有c.648G＞T变异的G6PC基因的包含外显子5的5'末端起第82号至第92号的任一部位的区域互补的序列。本发明专利技术的医药(例如，糖原病Ia型治疗药)包含所述寡核苷酸、其医药上可容许的盐或溶剂合物。其医药上可容许的盐或溶剂合物。其医药上可容许的盐或溶剂合物。

【技术实现步骤摘要】
糖原病Ia型治疗药
[0001]分案申请的相关信息
[0002]本案是分案申请。该分案的母案是申请日为2019年3月5日、申请号为201980006746.4、专利技术名称为“糖原病Ia型治疗药”的专利技术专利申请案。
[0003][相关申请][0004]本申请享有以日本专利申请2018
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043524号(申请日：2018年3月9日)、日本专利申请2018
‑
128015号(申请日：2018年7月5日)、PCT专利申请PCT/JP2019/008713号(申请日：2019年3月5日)为基础申请的优先权。本申请是通过参照该基础申请而包含基础申请的全部内容。


[0005]本专利技术涉及一种糖原病Ia型治疗药，更详细而言，本专利技术涉及一种将糖原病Ia型患者中具有c.648G＞T变异的G6PC基因在mRNA水平修复而可使正常的G6PC蛋白质表达的寡核苷酸及含有其的医药。

技术介绍

[0006]糖原病Ia型是以葡萄糖6磷酸脱磷酸化酶(G6PC)为原因基因的常染色体隐性遗传的代谢异常症，主要症状为低血糖、肝肿大、肾肿大。通过利用膳食疗法的血糖控制，生存预后大幅改善，但即便控制良好，其中超过一半也呈现肝腺瘤、白蛋白尿(非专利文献1)。报告了若干糖原病Ia型患者的好发变异，东亚地区引起剪接异常的G6PC c.648G＞T变异作为好发变异而为人所知(非专利文献2)。
[0007]作为将寡核苷酸送达至肝脏的肝实质细胞的方法，业界报告了一种与作为可键结在去唾液酸醣蛋白受体(ASGPR)的配体而通过共价键上键结了N
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乙酰基
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D
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半乳糖胺(GalNAc)等的核酸医药(反义或siRNA等)的复合体(非专利文献3及专利文献1～9)。在1个寡核苷酸键结了1至3个GalNAc。另外，作为键结了2个GalNAc的例，非专利文献4中有所记载。
[0008]现有技术文献
[0009]非专利文献
[0010]非专利文献1：Eur J Pediatr.2002年161卷Suppl 1:S20
‑
34
[0011]非专利文献2：Hum Mutat.2008年，29卷，p.921
‑
930.
[0012]非专利文献3：Methods in Enzymology，1999年，313卷，297～321页
[0013]非专利文献4：Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters 26(2016)3690
‑
3693
[0014]专利文献
[0015]专利文献1：国际公开第2009/073809
[0016]专利文献2：国际公开第2014/076196
[0017]专利文献3：国际公开第2014/179620
[0018]专利文献4：国际公开第2015/006740
[0019]专利文献5：国际公开第2015/105083
[0020]专利文献6：国际公开第2016/055601
[0021]专利文献7：国际公开第2017/023817
[0022]专利文献8：国际公开第2017/084987
[0023]专利文献9：国际公开第2017/131236

技术实现思路

[0024][专利技术要解决的问题][0025]本专利技术的目的在于确立一种糖原病Ia型的分子治疗法。
[0026][解决问题的技术手段][0027]本专利技术人等确立了如下治疗法(图1)，其通过对具有G6PC c.648G＞T变异的糖原病Ia型患者投予反义寡核苷酸(ASO)，而修复mRNA的异常剪接，诱导正常的G6PC蛋白质的产生。G6PC c.648G＞T变异中产生mRNA的异常剪接，自内含子(intron)4与外显子(exon)5的接合处(junction)缺损外显子(exon)5部分的91个碱基，引起移码(frame shift)导致的酶的失活。当mRNA的异常剪接被修正时，可期待该翻译的氨基酸序列与正常型相同(CUG(Leu)
→
CUU(Leu))，因此在具有G6PC c.648G＞T变异的患者中，通过该修复mRNA的异常剪接的治疗法，产生具有活性的正常的G6PC蛋白质，而可实现糖原病Ia型患者的低血糖发作的风险降低、器官肿大的改善、肝腺瘤风险的降低。本研究成为针对糖原病Ia型的世界首次的分子治疗的开发研究。
[0028]本专利技术的主旨如以下所述。
[0029](1)一种寡核苷酸、其药理上容许的盐或溶剂合物，所述寡核苷酸含有与具有c.648G＞T变异的G6PC基因的cDNA互补的核苷酸序列且碱基数为15～30，其含有与具有c.648G＞T变异的G6PC基因的包含外显子5的5'末端起第82号至第92号的任一部位的区域互补的序列。
[0030](2)如(1)所记载的寡核苷酸、其药理上容许的盐或溶剂合物，其中所述寡核苷酸是碱基数为15～21的寡核苷酸，其含有与具有c.648G＞T变异的G6PC基因的包含外显子5的5'末端起第86号至第92号的任一部位的区域互补的序列。
[0031](3)如(1)所记载的寡核苷酸、其药理上容许的盐或溶剂合物，其中所述寡核苷酸是碱基数为15～21的寡核苷酸，其含有与具有c.648G＞T变异的G6PC基因的包含外显子5的5'末端起第92号的部位的区域互补的序列。
[0032](4)如(1)所记载的寡核苷酸、其药理上容许的盐或溶剂合物，其中所述寡核苷酸是碱基数为15～18的寡核苷酸，其含有与具有c.648G＞T变异的G6PC基因的包含外显子5的5'末端起第92号的部位的区域互补的序列。
[0033](5)如(1)所记载的寡核苷酸、其药理上容许的盐或溶剂合物，其中所述寡核苷酸是碱基数为18的寡核苷酸，其含有与具有c.648G＞T变异的G6PC基因的包含外显子5的5'末端起第92号的部位的区域互补的序列。
[0034](6)如(1)所记载的寡核苷酸、其药理上容许的盐或溶剂合物，其中所述寡核苷酸是碱基数为17的寡核苷酸，其含有与具有c.648G＞T变异的G6PC基因的包含外显子5的5'末端起第92号的部位的区域互补的序列。
[0035](7)如(1)所记载的寡核苷酸、其药理上容许的盐或溶剂合物，其中所述寡核苷酸是碱基数为16的寡核苷酸，其含有与具有c.648G＞T变异的G6PC基因的包含外显子5的5'末端起第92号的部位的区域互补的序列。
[0036](8)如(1)所记载的寡核苷酸、其药理上容许的盐或溶剂合物，其中所述寡核苷酸是碱基数为15的寡核苷酸，其含有与具有c.648G＞T变异的G6PC基因的包含外显子5的5'末端起第92号的部位的区域互补的序列。
[0037](9)如(1)所记载的寡核苷酸、其药理上容许的盐或溶剂合物，其中所述寡核苷酸含有序列编号1～32、40～42、4本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种复合体、其药理上容许的盐或溶剂合物，所述复合体是以下的实施例133、138～148及152～155的式的任一者所表示的寡核苷酸与GalNAc单元的复合体：实施例133：X
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【专利技术属性】
技术研发人员：小泉诚，大西朗之，益田刚，岩本充广，关口幸子，伊藤健太郎，辻真之介，松尾雅文，
申请(专利权)人：学校法人神户学院，
类型：发明
国别省市：