药物组合物及其制备方法和用于治疗冠状病毒引起的疾病的用途技术

本发明专利技术提供一种药物组合物，其包含(6E)

【技术实现步骤摘要】
药物组合物及其制备方法和用于治疗冠状病毒引起的疾病的用途


[0001]本专利技术涉及包含具体化合物或其异构体、盐、N
‑
氧化物、代谢产物、溶剂合物、溶剂合物的盐、多晶型物或前药中的一种或多种与生理上可接受的/可药用的赋形剂的药物组合物，其制备方法及其在制备用于在受试者中治疗冠状病毒引起的疾病的药物中的用途。

技术介绍

[0002]冠状病毒在系统分类上属冠状病毒属(Coronavirus)，冠状病毒是具有包膜的正链RNA病毒。由于2003年严重急性呼吸综合征(Severe Acute Respiratory Syndrome,SARS)和2012年中东呼吸综合征(Middle East Respiratory Syndrome,MERS)的爆发，冠状病毒逐渐成为病毒学领域的一个研究热点。新型冠状病毒肺炎(Corona Virus Disease2019)为新发急性呼吸道传染病，由SARS
‑
CoV
‑
2(又称2019
‑
nCoV)引发。
[0003]2020年2月11日，国际病毒分类委员会(ICTV)宣布，2019新型冠状病毒(2019
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nCoV)的正式分类名为严重急性呼吸综合征冠状病毒2(severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS
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CoV
‑
2)。同日，世界卫生组织(WHO)宣布，由这一病毒导致的疾病的正式名称为COVID
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19。SARS
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CoV
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2感染的症状主要以肺炎为主，依据病情的轻重程度可分为单纯性感染、轻症肺炎、重症肺炎、急性呼吸窘迫综合症、脓毒症、脓毒症休克等。单纯性感染的患者可能有非特异性症状，例如发热、咳嗽、咽痛、鼻塞、乏力、头痛、肌肉疼痛或不适，老年人和免疫抑制者可能会出现非典型症状。轻症肺炎的患者主要以咳嗽、呼吸困难+呼吸急促为主。重症肺炎可见于青少年、成人或儿童，主要症状为呼吸频率增加，严重的呼吸衰竭或呼吸困难，中心型发绀、嗜睡、意识不清或惊厥、抽气等。急性呼吸窘迫综合症的肺部影像为双侧磨玻璃影，但不能完全由积液、大叶渗出或者肺不张或者肺部块影解释，以肺水肿为主要症状。目前，针对新型冠状病毒感染，临床上以支持治疗为主，无特异抗病毒药物可用。鉴于疫情的严峻形势，目前迫切需要切实有效的治疗手段。

技术实现思路

[0004]针对现有技术存在的上述问题，本专利技术提供了解决上述问题的技术方案。
[0005]在本专利技术的第一方面，提供了一种药物组合物，包含(6E)
‑6‑
[(6
‑
氯
‑2‑
甲基
‑
2H
‑
吲唑
‑5‑
基)亚氨基]‑3‑
[(1
‑
甲基
‑
1H
‑
1,2,4
‑
三唑
‑3‑
基)甲基]‑1‑
[(2,4,5
‑
三氟苯基)甲基]‑
1,3,5
‑
三嗪
‑
2,4
‑
二酮)与富马酸的结晶形式，以及生理上可接受的/可药用的赋形剂，其中，(6E)
‑6‑
[(6
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氯
‑2‑
甲基
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2H
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吲唑
‑5‑
基)亚氨基]‑3‑
[(1
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甲基
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1H
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1,2,4
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三唑
‑3‑
基)甲基]‑1‑
[(2,4,5
‑
三氟苯基)甲基]‑
1,3,5
‑
三嗪
‑
2,4
‑
二酮)与富马酸的结晶形式使用Cu
‑
Kα辐射，以2θ值
±
0.2
°
表示的X射线粉末衍射图谱的特征衍射峰包括10.94、19.06、23.50、24.66中任意三个。
[0006]在本专利技术的第二方面，提供了一种本专利技术的药物组合物的制备方法，其特征在于，其包括以下步骤：预混、制粒和/或总混。
[0007]在本专利技术的第三方面，提供了本专利技术的药物组合物在制备用于在受试者中治疗或预防冠状病毒引起的疾病的药物中的用途；优选地，其中所述受试者为人，例如儿童、成年人或老年人。
[0008]本专利技术通过创造性的研究发现，本文所述的药物组合物具有抑制冠状病毒尤其是新型冠状病毒的功能，在治疗新型冠状病毒引起的疾病方面具有很好的潜在治疗效果。除此之外，本专利技术的药物化合物还具有高的溶出度、溶出速率和/或稳定性。而且，本专利技术的药物组合物适合制成口服制剂，尤其是口服固体制剂如片剂，适合工业化大生产，且所得产品质量稳定可靠，具有较好的临床应用价值。
附图说明
[0009]图1为实施例20制剂处方在压片过程中存在的粉末附着现象。
[0010]图2为实施例22制剂处方在压片过程中出现的裂片现象。
具体实施方式
[0011]在本申请中，相对湿度用RH表示，表示气体中(通常为空气中)所含水蒸气量(水蒸气压)与其空气相同情况下饱和水蒸气量(饱和水蒸气压)的百分比。
[0012]本专利技术的化合物视其结构可以异构体，例如立体异构形式(对映异构体、非对映异构体)存在。因此，本专利技术涉及对映异构体或非对映异构体及其各自的混合物。立体异构纯的成分可以已知方式从这种对映异构体和/或非对映异构体的混合物中分离。
[0013]当本专利技术的化合物可以光学异构体存在时，本专利技术提供的药物组合物通常包含基本上纯的光学异构体。
[0014]如果本专利技术的化合物为互变异构形式，则本专利技术涵盖所有的互变异构形式。
[0015]此外，本专利技术的化合物可以游离形式，例如作为游离碱或作为游离酸或作为两性离子存在，或者可以盐的形式存在。所述盐可以为药剂学中常用的任何盐，有机或无机加成盐，特别是任何生理学上可接受的有机或无机加成盐。
[0016]出于本专利技术的目的，优选的盐为本专利技术化合物的生理学上可接受的盐。然而，也包括本身不适于药剂学应用但例如可用于本专利技术化合物的分离或纯化的盐。
[0017]术语“生理学上可接受的盐”是指本专利技术化合物的相对无毒性的、无机或有机酸加成盐，例如参见S.M.Berge等人，“Pharmaceutical Salts”，J.Pharm.Sci.1977,66,1
‑
19。
[0018]本专利技术化合物的生理学上可接受的盐涵盖无机酸、羧酸和磺酸的酸加成盐，例如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、二硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸的盐，或与有机酸形成的盐，所述有机酸为例如甲酸、乙酸、乙酰乙酸、丙酮酸、三氟乙酸、丙酸、丁酸、己酸、庚酸、十本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种药物组合物，包含(6E)
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[(6
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氯
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甲基
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2H
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吲唑
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基)亚氨基]
‑3‑
[(1
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甲基
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1H
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1,2,4
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三唑
‑3‑
基)甲基]
‑1‑
[(2,4,5
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三氟苯基)甲基]
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1,3,5
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三嗪
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2,4
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二酮)与富马酸的结晶形式，以及生理上可接受的/可药用的赋形剂，其中，所述(6E)
‑6‑
[(6
‑
氯
‑2‑
甲基
‑
2H
‑
吲唑
‑5‑
基)亚氨基]
‑3‑
[(1
‑
甲基
‑
1H
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1,2,4
‑
三唑
‑3‑
基)甲基]
‑1‑
[(2,4,5
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三氟苯基)甲基]
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1,3,5
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三嗪
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2,4
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二酮)与富马酸的结晶形式使用Cu
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Kα辐射，以2θ值
±
0.2
°
表示的X射线粉末衍射图谱的特征衍射峰包括10.94、19.06、23.50、24.66中任意三个，所述生理上可接受的/可药用的赋形剂包括填充剂、崩解剂、润滑剂、粘合剂、增溶剂、助流剂中的一种或多种，其中，式(I)化合物与富马酸的结晶形式与填充剂的重量比在1:3至3:1范围内；崩解剂与润滑剂的重量比在1:4至4:1范围内；粘合剂与润滑剂的重量比在1:3至3:1范围内；和/或，助流剂与润滑剂的重量比在1:3至3:1范围内。2.根据权利要求1的药物组合物，其特征在于：所述(6E)
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[(6
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氯
‑2‑
甲基
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2H
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吲唑
‑5‑
基)亚氨基]
‑3‑
[(1
‑
甲基
‑
1H
‑
1,2,4
‑
三唑
‑3‑
基)甲基]
‑1‑
[(2,4,5
‑
三氟苯基)甲基]
‑
1,3,5
‑
三嗪
‑
2,4
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二酮)与富马酸的结晶形式在药物组合物中的重量百分比为15
‑
60％。3.根据权利要求1的药物组合物，其特征在于：所述(6E)
‑6‑
[(6
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氯
‑2‑
甲基
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2H
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吲唑
‑5‑
基)亚氨基]
‑3‑
[(1
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甲基
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1H
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1,2,4
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三唑
‑3‑
基)甲基]
‑1‑
[(2,4,5
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三氟苯基)甲基]
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1,3,5
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三嗪
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2,4
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二酮)与富马酸的结晶形式在药物组合物中的重量百分比为2
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45％。4.根据权利要求1
‑
3中任一项的药物组合物，其特征在于：所述填充剂选自糖醇类、纤维素类和淀粉类中的一种或多种；和/或，所述糖醇类填充剂选自甘露醇、麦芽糖醇、赤藓糖醇、乳糖醇、山梨醇和木糖醇中的一种或多种；和/或，所述纤维素类填充剂选自微晶纤维素、粉末状纤维素和硅化微晶纤维素中的一种或多种；和/或，所述淀粉类填充剂选自玉米淀粉、土豆淀粉、红薯淀粉和预胶化淀粉中的一种或多种；和/或，所述崩解剂选自交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素、羧甲淀粉钠、玉米淀粉和土豆淀粉中的一种或多种；和/或，所述润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、氢化植物油、山嵛酸甘油酯、硬脂酸和硬脂富马酸钠中的一种或多种；和/或，所述粘合剂选自羟丙甲纤维素、羟丙纤维素、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮中的一种或多种；和/或，所述助流剂选自胶态二氧化硅和/或滑石粉。5.根据权利要求4所述的药物组合物，其特征在于：所述的甘露醇为D
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甘露醇。6.根据权利要求4所述的...

【专利技术属性】
技术研发人员：何红燕，黄旺，吴小涛，王松笛，鲍标贵，李超，曲蕾，
申请(专利权)人：南京济群医药科技股份有限公司，
类型：发明
国别省市：