单域抗体及其在癌症治疗中的用途制造技术

本申请涉及完全人源化的抗FGFR4单域抗体(sdAb)及其变体。本发明专利技术还涉及包含所述sdAb的功能化药物纳米载体、核酸、载体、宿主细胞、免疫细胞以及包含其的组合物，及其用于治疗的用途。途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】al.Clin.Cancer Res.18,3780
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3790(2012))。
[0006]FGF19基因的扩增发现于肝癌、乳腺癌、肺癌、膀胱癌、头颈部鳞状细胞癌(HNSCC)和食道癌中(Huang X.et al,Proc.Natl.Acad.Sci.USA.2002；99:11369
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11374；Sawey E.T.et al.,Cancer Cell.2011；19:347
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358；Tiong K.H.et al.,Oncotarget.2016；7:57633；Zhang X.et al.,Thorac.Cancer.2017；8:655
–
665；Hoover H.et al.,J.Proteome Res.2015；14:3670
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3679)。
[0007]机制研究显示磷酸化的FGFR4募集并磷酸化两个重要的细胞内靶标，磷脂酶γ(PLCγ)和FGFR底物2(FRS2)[4]。然后可通过PLCγ用被活化的蛋白激酶C(PKC)刺激MAPK。同时，活化的FRS2通过募本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.抗FGFR4的人源化合成单域抗体(sdAb)，其中所述抗FGFR4 sdAB具有下式：FRW1
‑
CDR1
‑
FRW2
‑
CDR2
‑
FRW3
‑
CDR3
‑
FRW4，且其中所述CDR选自：
‑
SEQ ID NO:1的CDR1；SEQ ID NO:2的CDR2和SEQ ID NO:3的CDR3，
‑
SEQ ID NO:4的CDR1；SEQ ID NO:5的CDR2和SEQ ID NO:6的CDR3，
‑
SEQ ID NO:7的CDR1；SEQ ID NO:8的CDR2和SEQ ID NO:9的CDR3，
‑
SEQ ID NO:10的CDR1；SEQ ID NO:11的CDR2和SEQ ID NO:12的CDR3。2.根据权利要求1所述的人源化抗FGFR4 sdAb，其中所述框架区由以下组成：
‑
选自SEQ ID NO:13或SEQ ID NO:17的FRW1，
‑
选自SEQ ID NO:14或SEQ ID NO:18的FRW2，
‑
选自SEQ ID NO:15或SEQ ID NO:19的FRW3，
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选自SEQ ID NO:16或SEQ ID NO:20的FRW4，或其功能性变体，其中在FRW1、FRW2、FRW3和FRW4的每一个中具有不超过0、1、2或3个保守氨基酸取代。3.根据权利要求2所述的人源化抗FGFR4 sdAb，其具有SEQ ID NO:41、SEQ ID NO:42、SEQ ID NO:43和SEQ ID NO:44中任一个所示的序列。4.根据权利要求1
‑
3中任一项所述的人源化抗FGFR4 sdAb，其与选自核酸、多肽或蛋白质、病毒、毒素和化学实体的目标化合物直接或间接、共价或非共价地连接。5.根据权利要求4所述的人源化抗FGFR4 sdAb，其中所述抗体与选自酶、荧光团、NMR或MRI造影剂、放射性同位素和纳米颗粒的诊断化合物直接或间接、共价或非共价地连接。6.根据权利要求4所述的人源化抗FGFR4 sdAb，其中所述抗体与选自细胞毒性试剂、化疗剂、放射性同位素、靶向抗癌剂、免疫治疗剂(诸如免疫抑制剂或免疫刺激剂)和裂解肽的治疗化合物直接或间接、共价或非共价地连接。7.根据权利要求1
‑
4中任一项所述的FGFR4 sdAB，其直接或间接、共价或非共价地连接至药物纳米载体，任选地有机纳米载体。8.根据权利要求1
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4中任一项所述的FGFR4 sdAB，其中所述有机纳米载体选自聚合物纳米颗粒、脂质体、胶束和基于蛋白质的纳米载体诸如白蛋白，任选地其中所述有机纳米载体是脂质体。9.根据权利要求7或8中任一项所述的FGFR4 sdAB，其中，包封至所述纳米载体中的药物包括治疗化合物或诊断化合物，任选地其中所述治疗化合物是细胞毒性化合物。10.根据权利要求1
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4中任一项所述的FGFR4 sdAb，其与免疫球蛋白结构域融合，任选地，其与Fc结构域融合。11.多特异性结合化合物，其包含至少如权利要求1
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10中任一项所定义的FGFR4 sdAb的第一sdAb，且还包含结合第二抗原的另一个sdAb，任选地其中所述第一sdAb位于所述第二sdAb的N端，或其中所述第一sdAb位于所述第二sdAb的C端...

【专利技术属性】
技术研发人员：S，
申请(专利权)人：国家科学研究中心苏黎世大学珩磨生物科学公司，
类型：发明
国别省市：