噁唑烷酮类化合物、包含噁唑烷酮类化合物的脂质体组合物、及其使用方法技术

公开了用于治疗结核病以及其他分枝杆菌和革兰氏阳性菌感染的组合物和方法。这些组合物包含以高效率包封从而使低毒性药物的给药潜力最大化的高度有效和选择性的唑烷酮类，并且在存在血浆的情况下是稳定的。所述组合物是长循环的并且在静脉内给药之后在循环中时保持其包封的药物，以允许在细菌或分枝杆菌感染部位的有效累积。与通常用于治疗这些感染的其他药物的每日一次或每日两次施用相比，所能实现的高剂量和药物的长循环特性及高度稳定保留相组合，允许降低施用的频率。允许降低施用的频率。允许降低施用的频率。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】噁唑烷酮类化合物、包含噁唑烷酮类化合物的脂质体组合物、及其使用方法
[0001]相关申请
[0002]本申请要求于2020年6月18日提交的美国临时专利申请No.63/040,810和于2021年6月18日提交的美国技术专利申请No.17/351,631的优先权和权益，其全部内容在此通过引用并入本文。


[0003]本公开内容涉及新的氨基烷基唑烷酮类化合物、包含新的氨基烷基唑烷酮类化合物的脂质体组合物，以及氨基烷基唑烷酮类化合物在治疗结核分枝杆菌和其他革兰氏阳性菌感染中的用途。

技术介绍

[0004]分枝杆菌是引起结核病(tuberculosis，TB)的细菌属。根据世界卫生组织(World Health Organization)的统计，在全世界，TB是前10死亡原因之一和死于单一感染原的主要原因。利福平(rifampicin)是治疗TB的最有效的一线药物。然而，感染结核分枝杆菌的越来越多的病例对利福平具有抗性。耐多药结核病(multidrug
‑
resistant tuberculosis，MDR
‑
TB)是由对异烟肼和利福平无响应的细菌引起的TB形式。

技术实现思路

[0005]公开了用于治疗结核病以及其他分枝杆菌和革兰氏阳性菌感染的组合物和方法。
[0006]本公开内容的一个方面提供了式I化合物或其可药用盐：
[0007]式I
[0008][0009]其中R2是胺(NH2)或乙酰胺(NHCOCH3)，并且
[0010]其中R1是在2
’
位处被氨基烷基取代的四唑环。
[0011]在一些实施方案中，所述氨基烷基是二甲基氨基烷基。在一些实施方案中，唑烷酮类化合物的氨基烷基衍生物包含在唑烷酮环的R2位处的胺或乙酰胺基团和在四唑环上的二甲基氨基乙基基团。
[0012]在一些实施方案中，提供了式1a化合物：
[0013][0014]在一些实施方案中，提供了式1b化合物：
[0015][0016]在一些实施方案中，提供了式1c化合物或其可药用盐：
[0017][0018]在一些实施方案中，提供了式1d化合物或其可药用盐：
[0019][0020]在一些实施方案中，提供式1e化合物：
[0021][0022]在一些实施方案中，所述化合物对Erd/HepG2和H37Rv/HepG2的选择性指数(Selectivity Index，SI)指数为100至1700。
[0023]在一些实施方案中，所述化合物对Erd/HepG2和H37Rv/HepG2的SI指数为200至1700。
[0024]在一些实施方案中，所述化合物对Erd/HepG2和H37Rv/HepG2的SI指数为300至1700。
[0025]本公开内容的另一个方面提供了包含脂质体囊泡的脂质体组合物，其中所述脂质体囊泡包含式I化合物或其可药用盐
[0026]式I
[0027][0028]其中R2是胺(NH2)或乙酰胺(NHCOCH3)，并且
[0029]其中R1是在2
’
位处被氨基烷基取代的四唑环。
[0030]在一些实施方案中，所述氨基烷基是二甲基氨基烷基。在一些实施方案中，唑烷酮类化合物的氨基烷基衍生物包含在唑烷酮环的R2位处的胺或乙酰胺基团和在四唑环上的二甲基氨基乙基基团。
[0031]在一些实施方案中，提供了包含脂质体囊泡的脂质体组合物，所述脂质体囊泡包含式1a化合物：
[0032][0033]在一些实施方案中，提供了包含脂质体囊泡的脂质体组合物，所述脂质体囊泡包含式1b化合物：
[0034][0035]在一些实施方案中，提供了包含脂质体囊泡的脂质体组合物，所述脂质体囊泡包含式1c化合物或其可药用盐：
[0036][0037]在一些实施方案中，提供了包含脂质体囊泡的脂质体组合物，所述脂质体囊泡包含式1d化合物：
[0038][0039]在一些实施方案中，提供了包含脂质体囊泡的脂质体组合物，所述脂质体囊泡包含式1e化合物：
[0040][0041]在一些实施方案中，所述脂质体囊泡在水性介质中。
[0042]在一些实施方案中，所述化合物借助于捕获剂而包载在所述脂质体囊泡中，其中所述捕获剂包含聚阴离子。在一些实施方案中，所述捕获剂是蔗糖八硫酸酯三乙基铵或硫酸铵。在一些实施方案中，所述捕获剂是蔗糖八硫酸酯三乙基铵。在一些实施方案中，所述捕获剂是硫酸铵。
[0043]在一些实施方案中，所述脂质体组合物包含所述化合物的盐，其中所述盐是硫酸盐、柠檬酸盐、硫糖盐、具有磷酸化或硫酸化多元醇的盐、或者具有磷酸化或硫酸化聚阴离子聚合物的盐。在一些实施方案中，所述脂质体组合物包含所述化合物的硫酸盐。
[0044]在一些实施方案中，所述脂质体囊泡中的所述化合物的水溶解度小于1mg/mL。在一些实施方案中，所述脂质体囊泡中的所述化合物的水溶解度小于0.1mg/mL。
[0045]在一些实施方案中，所述脂质体囊泡包含含有磷脂酰胆碱和胆固醇的膜。在一些实施方案中，所述脂质体囊泡包含含有磷脂酰胆碱和胆固醇的膜，其中所述膜将所述脂质体囊泡的内部与水性介质分隔。在一些实施方案中，所述磷脂酰胆碱是二硬脂酰基磷脂酰
胆碱(distearoylphosphatidylcholine，DSPC)或氢化大豆磷脂酰胆碱(hydrogenated soy phosphatidylcholine，HSPC)。在一些实施方案中，所述磷脂酰胆碱与胆固醇的摩尔比为约60∶40至35∶65。在一些实施方案中，所述磷脂酰胆碱与胆固醇的摩尔比为约55∶45至约35∶65。在一些实施方案中，所述磷脂酰胆碱与胆固醇的摩尔比为约50∶50至约40∶60。
[0046]在一些实施方案中，所述磷脂酰胆碱与胆固醇的摩尔比为约50∶50至约45∶55。
[0047]在一些实施方案中，所述膜还包含与聚合物缀合的脂质。
[0048]在一些实施方案中，所述脂质体囊泡包含摩尔比为约55∶45∶2.75的HSPC、胆固醇和与聚合物缀合的脂质。
[0049]在一些实施方案中，所述与聚合物缀合的脂质为PEG(分子量2,000)
‑
二硬脂酰基甘油(PEG
‑
distearoylglycerol，PEG
‑
DSG)或PEG(分子量2,000)
‑
二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺(PEG
‑
distearoylphosphatidylethanolamine，PEG
‑
DSPE)。
[0050]在一些实施方案中，所述脂质体组合物中的所述脂质体的Z
‑
平均粒径为约80至约130nm。
[0051]在一些实施方案中，所述组合物是用于肠胃外施用的液体药物制剂。
[0052]本公开内容的另一些方面涉本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.式I化合物或其可药用盐：其中R2是胺(NH2)或乙酰胺(NHCOCH3)，并且其中R1是在2
’
位处被氨基烷基取代的四唑环。2.权利要求所述的化合物，其中所述氨基烷基是二甲基氨基乙基。3.权利要求1所述的化合物，其具有式1b：4.具有式1c的权利要求1所述化合物，或其可药用盐：5.权利要求1所述的化合物，其具有式1d或式1e6.权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中所述化合物对Erd/HepG2和H37Rv/HepG2的选择性指数(SI)指数为100至1700。7.权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中所述化合物对Erd/HepG2和H37Rv/HepG2的SI指数为200至1700。8.权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中所述化合物对Erd/HepG2和H37Rv/HepG2的SI指数为300至1700。9.脂质体组合物，其包含脂质体囊泡，其中所述脂质体囊泡包含式I化合物或其可药用盐
其中R2是胺(NH2)或乙酰胺(NHCOCH3)，并且其中R1是在2
’
位处被氨基烷基取代的四唑环。10.权利要求9所述的脂质体组合物，其中所述氨基烷基是二甲基氨基乙基。11.权利要求9所述的脂质体组合物，所述脂质体囊泡包含式1b化合物：12.权利要求9所述的脂质体组合物，所述脂质体囊泡包含式1c化合物13.权利要求9所述的脂质体组合物，所述脂质体囊泡包含式1d或式1e化合物所述脂质体囊泡包含式1d或式1e化合物14.权利要求9至13中任一项所述的脂质体组合物，其中所述脂质体囊泡在水性介质中。15.权利要求9至13中任一项所述的脂质体组合物，其中所述化合物借助于捕获剂而包载在所述脂质体囊泡中，并且其中所述捕获剂包含聚阴离子。16.权利要求15所述的脂质体组合物，其中所述捕获剂是蔗糖八硫酸酯三乙基铵或硫酸铵。17.权利要求15所述的脂质体组合物，其中所述捕获剂是蔗糖八硫酸酯三乙基铵。18.权利要求15所述的脂质体组合物，其中所述捕获剂是硫酸铵。19.权利要求9至13中任一项所述的脂质体组合物，其包含所述化合物的盐，其中所述盐是硫酸盐、柠檬酸盐、硫糖盐、具有磷酸化或硫酸化多元醇的盐、或者具有磷酸化或硫酸化聚阴离子聚合物的盐。20.权利要求9至13中任一项所述的脂质体组合物，其包含所述化合物的盐，其中所述盐是硫酸盐。21.权利要求9至13中任一项所述的脂质体组合物，其中所述脂质体囊泡中的所述化合物的水溶解度小于1mg/mL。22.权利要求9至13中任一项所述的组合物，其中所述脂质体囊泡中的所述化合物的水溶解度小于0.1mg/mL。23.权利要求9至13中任一项所述的脂质体组合物，其中所述脂质体囊泡包含含有磷脂酰胆碱和胆固醇的膜。
24.权利要求23所述的脂质体组合物，其中所述膜将所述脂质体囊泡的内部与所述水性介质分隔。25.权利要求23所述的脂质体组合物，其中所述磷脂酰胆碱是二硬脂酰基磷脂酰胆碱(DSPC)或氢化大豆磷脂酰胆碱(HSPC)。26.权利要求23所述的脂质体组合物，其中所述磷脂酰...

【专利技术属性】
技术研发人员：达赖尔，
申请(专利权)人：阿卡格拉医药公司，
类型：发明
国别省市：