具有β-arrestin偏向性激动活性的芳氧丙醇胺类β-肾上腺素受体配基及其用途制造技术

本发明专利技术涉及药物化学和药物治疗学领域。具体而言，本发明专利技术涉及一种具有β

【技术实现步骤摘要】
具有
β
‑
arrestin偏向性激动活性的芳氧丙醇胺类
β
‑
肾上腺素受体配基及其用途


[0001]本专利技术涉及药物化学和药物治疗学领域。具体而言，本专利技术涉及一种由如下通式(I) 表示的芳氧丙醇胺类衍生物、其立体异构体及其药学上可接受的盐或其溶剂化物、其制备方法、包含该化合物的药物组合物及其用途。本专利技术所涉及的芳氧丙醇胺类衍生物对G蛋白介导的β
‑
肾上腺素受体偏向性信号通路具有不同程度的拮抗作用，可以用于防治或治疗原发性高血压、心绞痛、心肌梗死、心律失常等心血管系统疾病。同时本专利技术涉及的芳氧丙醇胺类衍生物对β
‑
arrestin介导的β
‑
肾上腺素受体偏向性信号通路具有很好的激动活性，已被证实在记忆形成和再巩固过程、神经可塑性改变等中枢神经系统功能中发挥重要作用，因此可以用于防治或治疗药物成瘾、认知功能障碍、记忆衰退等中枢神经系统疾病。

技术介绍

[0002]β
‑
肾上腺素受体拮抗剂是临床常用的降压药和抗心律失常药。β
‑
肾上腺素受体属于G 蛋白偶联受体(GPCR)超家族，配体与受体的结合导致β
‑
肾上腺素受体构象发生改变，促使G蛋白被招募并激活产生cAMP；进而GRKs识别并磷酸化β
‑
肾上腺素受体，导致胞浆中的β
‑
arrestin被招募从而阻断了β
‑
肾上腺素受体与G蛋白的结合，最终使G蛋白依赖的β
‑
肾上腺素受体信号通路终止。β
‑
arrestin在哺乳动物体内广泛分布，其亚型包括β
ꢀ‑
arrestin1和β
‑
arrestin2。其主要作用是作为负调控因子介导GPCR的内吞和再循环，促进 G蛋白偶联受体与G蛋白解偶联，阻断受体依赖的第二信使的激活，从而导致GPCR脱敏。β
‑
arrestin除了参与β
‑
AR的脱敏、内化和降解之外，近年来许多研究揭示β
‑
arrestin能作为多功能适配器参与受体转运、信号分子的激活和信息传递。例如，激活阿片受体后β
ꢀ‑
arrestin1发生核转位招募p300，上调组蛋白的乙酰化水平，从而促进靶基因的表达。β
ꢀ‑
arrestin招募细胞内IκBα和MDM2调控NF
‑
κB和p53等转录因子的活性。β
‑
arrestin2 和磷酸二脂酶4(PDE4)结合后从胞浆转移至胞膜，促进cAMP的降解。β
‑
arrestin2与Na+/H+ 转运体NH5结合并促进该转运体进入囊泡儿减少细从而激活该受体的泛素化降解途径。β
ꢀ‑
肾上腺素受体(β
‑
AR)在激动剂作用下与β
‑
arrestin结合，引起Src发生膜转位，诱导 Ras依赖的MAPK通路的激活。与此同时，β
‑
arrestin还参与了MAPK下游信号的传递，例如，β
‑
arrestin2直接和JunN
‑
末端激酶3(JNK3)结合并招募其下游凋亡信号
‑
调节激酶 1、MEK1和MKK4，形成一个复合物，促进JNK3介导的凋亡信号的传递。β
‑
arrestin2还能和Raf、MEK1和ERK形成功能复合物，在肾上腺素或血管紧张素的刺激下，促进ERK 的磷酸化。最近研究还发现了β
‑
arrestin的新功能：β
‑
arrestin2通过介导自然杀伤细胞的抑制性受体KIR2DL1的信号传递促进自然杀伤细胞对抗肿瘤和病毒的能力；β
‑
arrestin1能促进金属蛋白酶9(MMP9)的活性和微血管的形成，从而促进肿瘤本身的生长；β
‑
arrestin2 能招募Akt和Src到胰岛素受体附近并促进该受体信号传递，而β
‑
arrestin2的缺失将导致该信号通路的失调和胰岛素耐受的产生；β
‑
arrestin1通过结合polycomb group的招募者 YY1解除对cdx4
‑
hox通路的抑制，从而促进斑马鱼造血；β
‑
arrestin2通过招募iNOS至缓激肽B1受体介导该受体激活依赖的NO大量合
成；在血管紧张素的刺激下，β
‑
arrestin招募MDM2并发生膜转位。
[0003]目前临床上常用的β
‑
肾上腺素受体拮抗剂大多对G蛋白和β
‑
arrestin信号通路无明显偏向性，而卡维地洛为数不多的β
‑
肾上腺素受体偏向性拮抗剂，能选择性抑制β
‑
肾上腺素受体下游G蛋白信号通路，而对β
‑
arrestin信号通路有激活作用。卡维地洛是第三代降压药，是一个新型的扩血管药物，它可以非选择性地阻断β受体，在治疗原发性高血压、心绞痛、心肌梗死、心律失常等方面均有独特且显著的疗效，在心力衰竭的治疗上具有广阔的应用前景。最近研究发现卡维地洛通过激活β
‑
arrestin信号通路一方面能够发挥抗凋亡的作用，从而产生心肌保护作用；另一方面，在记忆形成和再巩固过程、神经可塑性改变等中枢神经系统功能中也发挥重要作用。而目前β
‑
肾上腺素受体的配体化合物中尚缺乏特异的β
ꢀ‑
arrestin选择性配体，因此，对偏向性激活β
‑
肾上腺素受体下游β
‑
arrestin信号通路的小分子化物的筛选，不仅能促进发现β
‑
arrestin新的生理功能，对开发新型β
‑
肾上腺素受体的配体药物也具有重要里程碑式意义。

技术实现思路

[0004]在符合本领域常识的基础上，下述各优选条件，可任意组合，而不超出本专利技术的构思与保护范围。本专利技术的目的是提供芳氧丙醇胺类衍生物的制备方法，以及该类衍生物在原发性高血压、心绞痛、心肌梗死、心律失常以及药物成瘾、认知功能障碍、记忆衰退等治疗领域中的用途。
[0005]所述的氢包括氢的各种同位素，如氘和氚。
[0006]本专利技术根据国际上对具有β
‑
arrestin偏向性激动活性的β
‑
ARs配基的研究进展，结合计算机分子模拟工作和合理的药物设计策略，对以卡维地洛和布新洛尔为代表的芳氧丙醇胺类化合物与β
‑
ARs的结合模式进行了研究，在其基础上对分子结构两端的芳香取代基(R1,R2) 以及中间的连接链的链长和类型进行了一系列的结构改造和衍生化，以得到β
‑
ARs的偏向性配体，用于原发性高血压、心绞痛、心肌梗死、心律失常本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种芳氧丙醇胺类化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体，其具有式(I)所示结构，其中，式(I)中R1选自芳香基团，芳香基团选自苯系芳基、稠杂环基；芳香基团上由下列一个或多个取代基任选地取代：卤素，三氟甲基，三氟甲氧基，氰基，羟基，氨基，C1‑
C5的烷氧基，C3‑
C6的环烷氧基，C1‑
C5的烷基，C3‑
C6的环烷基，苯基，
‑
NR
’
R”，
‑
(C＝O)NR
’
R”、
‑
NR
’
(C＝O)R”；其中，R
’
和R”各自独立地选自氢，卤素，C1‑
C5的烷基，C3‑
C6的环烷基；式(I)中R2选自芳香基团，芳香基团选自苯系芳基、稠杂环基、C5
‑
6环烷烃酮并苯基；芳香基团上由下列一个或多个取代基任选地取代：卤素，三氟甲基，三氟甲氧基，氰基，羟基，氨基，C1
‑
C5烷基，C1‑
C5的烷氧基，C3‑
C6的环烷氧基，苯基，苄基，苯甲酰基，
‑
NR
’
R”，
‑
(C＝O)OR
’
或是
‑
NR
’
(C＝O)R”；其中，R
’
和R”各自独立地选自氢，卤素，C1‑
C5的烷基，C3‑
C6的环烷基；式(I)中L选自：(i)具有1
‑
5个原子的直链或支链烷基、3
‑
6个原子的环烷基或杂环烷基，或者(ii)L与两侧的N、X形成五至七元杂环，且与L相连的N上没有H；式(I)中X选自CHR3，O，S，NR4；其中，R3选自氢，烷基，羟基，氨基，取代氨基；所述R3中的烷基选自1
‑
4个原子的直链或支链烷基；R4选自氢，烷基，氨基保护基；所述R4中的烷基选自1
‑
4个原子的直链或支链烷基；所述R4中的氨基保护基选自苄基、苄氧羰基、叔丁氧羰基、三氟乙酰基或对甲苯磺酰基。2.如权利要求1所述的芳氧丙醇胺类化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体，其特征在于，式(I)中R1选自苯基、萘基、咔唑基、N
‑
酰基
‑
9氢
‑
咔唑基、2，3，4，9
‑
四氢
‑
1氢
‑
咔唑基、9氢
‑
芴基；R1基团上由下列一个或多个取代基任选地取代：卤素，三氟甲基，三氟甲氧基，氰基，羟基，氨基，C1‑
C5的烷氧基，C3‑
C6的环烷氧基，C1‑
C5的烷基，C3‑
C6的环烷基，苯基，
‑
NR
’
R”，
‑
(C＝O)NR
’
R”、
‑
NR
’
(C＝O)R”；其中，R
’
和R”各自独立地选自卤素，C1‑
C5的烷基，C3‑
C6的环烷基；式(I)中R2选自C5

【专利技术属性】
技术研发人员：邵黎明，马兰，李炜，刘星，刘笑，程德琴，何倩，吴俊文，许玉龙，王菲菲，孙洪鹏，乐秋旻，肖立，周雨青，杨希成，孔令辉，陈益宜，
申请(专利权)人：复旦大学，
类型：发明
国别省市：