一种昂丹司琼中间体四氢咔唑酮的一步合成方法技术

本发明专利技术属于药物合成领域，具体涉及昂丹司琼中间体四氢咔唑酮的合成方法，以2

【技术实现步骤摘要】
一种昂丹司琼中间体四氢咔唑酮的一步合成方法


[0001]本专利技术属于药物合成
，具体涉及一种昂丹司琼中间体四氢咔唑酮的一步合成方法。

技术介绍

[0002]昂丹司琼(Ondansetron)，化学名称为1，2，3，9
‑
四氢
‑9‑
甲基
‑3‑
[(2
‑
甲基
‑
1H
‑
咪唑
‑1‑
基)甲基]‑
4H
‑
咔唑
‑4‑
酮，化学式为C
18
H
19
N3O，是上个世纪90年代葛兰素公司上市的一款强效、高选择性的5
‑
HT3受体拮抗剂，临床上用于预防或治疗化疗药物(如顺铂、阿霉素等)和放射治疗引起的恶心呕吐。
[0003]昂丹司琼的合成主要依靠化学方法，通常以中间体四氢咔唑酮(式I)经取代、偶联等四步反应得到。而四氢咔唑酮(式I)作为制备昂丹司琼的关键原料，其自身合成产率低，通常总收率只有20％左右，合成产品质量较差，严重影响了昂丹司琼的产品质量。，因此，对中间体四氢咔唑酮(式I)合成工艺的改进将有着广泛的社会效益和经济效益。
[0004]文献(Organic Letters，20(20)，6498
‑
6501；2018)以2
‑
重氮基环戊酮和2
‑
氨基苯甲醛为原料，二聚醋酸铑和磷酸二苯酯为催化剂，1，2
‑
二氯乙烷为溶剂，80℃过夜反应得到四氢咔唑酮，此反应原料不易得，催化剂昂贵，反应时间长。文献(Synthesis，(17)，2926
‑
2930；2010)以1，3
‑
环己二酮和苯胺为起始原料，经两步反应得到四氢咔唑酮，此反应原辅料用到了硫氰酸钾、硫酸镁、氧气、醋酸钯、醋酸铜，溶剂为乙醇，回流反应12h，此反应不足是原辅料种类多，操作繁琐，催化剂昂贵，反应时间长等。
[0005]中国专利(ZL201710375453.6)公开了一种4
‑
溴咔唑的制备方法，其中公开了采用1，3
‑
环己二酮和苯胺进行缩合反应制得3
‑
苯胺
‑
环己烯
‑2‑
酮；3
‑
苯胺
‑
环己烯
‑2‑
酮经环化反应制得1，2，3，9
‑
四氢咔唑
‑4‑
酮；但是该方法使用摩尔比为1：1的反应物反应，并且使用钯催化剂进行环化反应，催化剂昂贵，且反应时间需要12个小时，后处理需要过硅胶柱才能得到1，2，3，9
‑
四氢咔唑
‑4‑
酮。

技术实现思路

[0006]本专利技术为了克服上述技术问题，提供了一种昂丹司琼中间体四氢咔唑酮的一步合成方法，该方法避免使用价格昂贵的催化剂，最终产物无需过硅胶柱提纯，且反应有利于朝着生成目标产物的方向进行，进一步提高产物转化率及产品质量。
[0007]解决上述技术问题的技术方案如下：
[0008]以2
‑
溴
‑
1，3
‑
环己二酮和苯胺为原料，在碱性催化剂下一步反应得到，其中，将苯胺过量加入，而且苯胺还作为缚酸剂，中和掉反应过程中生产的HBr；
[0009]合成路线如下：
[0010][0011]具体步骤如下：
[0012]将2
‑
溴
‑
1，3
‑
环己二酮(摩尔质量为191.02g/mol)和苯胺(摩尔质量为93.13g/mol)按照重量比为1：1～1.5加入至带有搅拌器的反应容器中，搅拌状态下加入质量浓度为5％的碱性催化剂溶液，微波照射下搅拌反应5～10min；反应完成后冷却至室温，过滤，将滤液减压蒸馏，蒸馏出的溶剂为苯胺，蒸馏容器里剩余的反应液倒入冰水混合物中，抽滤，滤饼依次用质量分数为1％的盐酸水溶液和自来水洗涤2～3次，然后用乙醇重结晶得到四氢咔唑酮白色固体。
[0013]进一步地说，所述的碱性催化剂溶液包括但不限于氢氧化钠溶液、氢氧化钾溶液、碳酸钠溶液、碳酸氢钠溶液。
[0014]进一步地说，所述的碱性催化剂溶液为氢氧化钠溶液或氢氧化钾溶液。
[0015]进一步地说，所述的微波照射的功率为300w～400w。
[0016]更进一步地说，所述的质量浓度为5％的碱性催化剂的加入量为2
‑
溴
‑
1，3
‑
环己二酮质量的0.01～0.05倍。
[0017]本专利技术的有益效果是：
[0018]本专利技术所涉及的一步合成的方法，选用价格低廉的2
‑
溴
‑
1，3
‑
环己二酮和苯胺作为反应原料，仅需通过微波照射即可反应，无需额外增加加热设备；且仅需要5～10min即可得到目标产物，缩短了反应时间，简化了反应步骤，减少了操作程序，从而降低了成本，提高了产物收率及转化率，有利于工业生产。
[0019]本专利技术中的苯胺过量加入，可以保证2
‑
溴
‑
1，3
‑
环己二酮能完全反应完，在反应过程中，由于苯胺呈碱性，其可作为缚酸剂，将反应过程中产生的HBr中和掉，这样有利于反应向着生成目标产物的方向进行，有利于提高产品转化率及产品质量。且过量的苯胺同时也作为反应溶剂，避免了反应体系中使用其他溶剂给后续处理增加成本及环保压力，反应后蒸馏出的苯胺可重复使用。
[0020]本专利技术反应过程中辅助功率为300w～400w微波照射，大大增加了反应的选择性，提高了原料的转化率，提升了产品质量。
[0021]综上，本专利技术一步合成，原料易得，反应时间短，对设备要求低，后处理不需要过硅胶柱，制得的昂丹司琼中间体四氢咔唑酮质量高，收率达90％以上，HPLC纯度高达98％以上，适合规模化生产推广。
附图说明
[0022]下面结合附图和具体实施方式对本专利技术作进一步详细的说明。
[0023]图1为本专利技术的实施例1所制得的式I所示的化合物的核磁氢谱图；
[0024]图2为本专利技术的实施例1所制得的式I所示的化合物的核磁碳谱图。
具体实施方式
[0025]实施例1：
[0026]将2
‑
溴
‑
1，3
‑
环己二酮100g(摩尔质量为191.02g/mol)和苯胺125g(摩尔质量为93.13g/mol)加入带有搅拌器的反应容器中，搅拌状态下加入质量浓度为5％的氢氧化钾溶液3g，微波400w照射搅拌反应8min，反应完成后冷却至室温，过滤，将滤液减压蒸馏，蒸馏出的溶剂为苯胺，蒸馏容器里剩余的反应液倒入冰水混合物中，抽滤，滤饼依次用质量分数为1％的盐酸水溶液和自来水洗涤2次，本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种式I所示的昂丹司琼中间体四氢咔唑酮的一步合成方法，其特征在于，以2
‑
溴
‑
1，3
‑
环己二酮和苯胺为原料，在碱性催化剂下一步反应得到，所述的苯胺过量加入，所述的苯胺还作为缚酸剂，中和掉反应过程中生产的HBr；合成路线如下：2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，具体步骤如下：将2
‑
溴
‑
1，3
‑
环己二酮和苯胺按照重量比为1:1～1.5加入至带有搅拌器的反应容器中，搅拌状态下加入质量浓度为5％的碱性催化剂溶液，微波照射下搅拌反应5～10min；反应完成后冷却至室温，过滤，将滤液减压蒸馏，蒸馏出的溶剂为苯胺，蒸馏容...

【专利技术属性】
技术研发人员：吴燕枫，胡秋林，周峰，刘玉华，
申请(专利权)人：常州兰陵制药有限公司，
类型：发明
国别省市：