一种两性离子多肽脂质分子及其应用制造技术

本发明专利技术公开了一种两性离子多肽脂质分子及其应用，属于药物递送系统技术领域。所述两性离子多肽脂质分子的通式为R

【技术实现步骤摘要】
一种两性离子多肽脂质分子及其应用


[0001]本专利技术涉及药物递送系统
，具体涉及一种两性离子多肽脂质分子以及应用。

技术介绍

[0002]脂质纳米颗粒(LNP)是一种可递送疏水或亲水分子药物的递送系统，用于药物治疗和疫苗制备。小分子、核酸和蛋白质等药物需要被递送到特定位置才能有效发挥作用，例如肿瘤药物需要被递送到肿瘤组织中，基于核酸的疫苗需要被递送到细胞内表达。其中脂质纳米颗粒在递送小分子药物、核酸和蛋白质方面已被证明是有效的，例如递送mRNA的LNP疫苗已被广泛研究，并有产品获得临床批准。
[0003]脂质纳米颗粒一般由阳离子脂质、磷脂、胆固醇和聚乙二醇脂质分子组成。其中聚乙二醇(PEG)用于提高纳米颗粒的体内稳定性和延长体内循环时间，但是PEG不可避免的会带来一些问题。已有研究表明PEG具有一定的免疫原性，容易被免疫系统清除并引起过敏反应(Polymers 2020,12,298)。Ju等人报道指出，目前临床用于针对SARS
‑
CoV
‑
2的LNP疫苗例如BNT162b2和mRNA
‑
1273都会引起人体内全身系统的免疫反应，并且这种现象与PEG脂质成分有关(ACS Nano,2022,16,8,11769
–
11780)，因此开发出一种新的脂质分子，具有低免疫原性，降低免疫副反应，替代LNP中的PEG脂质组分，是本领域人员急需解决的问题。
[0004]目前有研究报道了一些可替代PEG的材料，例如聚噁唑啉、聚(Nr/>‑
乙烯基吡咯烷酮)、聚甘油、聚丙烯酰胺等(Polymers,2020,12,298；Advanced Drug Delivery Reviews,2022,180,114079)，这些材料都具有抗蛋白吸附特点和较好的生物相容性。但是这些材料都具有一定的局限性，例如聚噁唑啉合成困难、成本高(Nanoscale,2015,7,13671
‑
13679)，聚甘油和聚丙烯酰胺生物降解性低(Polymers,2020,12,298)。
[0005]两性离子材料也可以作为替代PEG的材料，等量的正电荷和负电荷使其具有较好的抗蛋白吸附性，因此免疫原性较低，体内循环时间长(Nano Today,2014,9,10
‑
16)。常见的两性离子材料有聚羧基甜菜碱(PCB)、聚磺基甜菜碱(PSB)以及两性离子多肽。与聚合物相比，多肽结构明确，具有较好的生物安全性。而多肽修饰脂质纳米颗粒多采用巯基和马来酰亚胺的反应，引入的马来酰亚胺有潜在副作用，不利于体内应用和临床转化。因此，如何克服上述问题开发一种能够有效替代脂质纳米颗粒中PEG脂质组分的材料是本领域技术人员需要解决的问题。

技术实现思路

[0006]本专利技术的目的在于提供一种两性离子脂质分子，替代脂质纳米颗粒(LNPs)中的聚乙二醇(PEG)成分，制备用于递送核酸分子的药物递送系统。
[0007]为实现上述目的，本专利技术采用如下技术方案：
[0008]本专利技术提供了一种两性离子多肽脂质分子，所述两性离子多肽脂质分子的通式为R
‑
(E
‑
K)
n
，其中R为脂肪酸、甘油二脂肪酸酯衍生物或胆固醇衍生物，E为谷氨酸，K为赖氨
酸，n为5
‑
20的整数。
[0009]本专利技术通过在脂肪酸、甘油二脂肪酸酯衍生物或胆固醇衍生物上修饰增加两性离子多肽EK
n
，制得的两性离子多肽脂质分子可与其他脂质分子自组装形成脂质纳米颗粒，其中两性离子多肽EK
n
稳定修饰于纳米颗粒表面，赋予纳米颗粒抗蛋白吸附性能。
[0010]所述两性离子多肽EK
n
，由带负电荷的谷氨酸(E)和带正电荷的赖氨酸(K)交替排列组成。优选的，n＝8。
[0011]进一步的，所述脂肪酸、甘油二脂肪酸酯衍生物或胆固醇衍生物与多肽分子N端通过化学偶联的方法进行连接。
[0012]优选的，所述脂肪酸为碳原子数为1
‑
21的脂肪酸。
[0013]优选的，所述脂肪酸为碳原子数为10
‑
21的饱和脂肪酸或不饱和脂肪酸。更为优选，所述脂肪酸为硬脂酸或油酸。
[0014]所述甘油二脂肪酸酯衍生物为通过对甘油二脂肪酸酯衍生形成能够与多肽分子N端化学偶联的基团的化合物，可以为但不限于甘油二酯琥珀酸单酯。
[0015]所述甘油二脂肪酸酯为两分子脂肪酸与甘油经酯化生成。用于生成甘油二脂肪酸酯的脂肪酸可以为碳原子数为1
‑
21的脂肪酸，优选的，脂肪酸采用碳原子数为10
‑
21的饱和脂肪酸或不饱和脂肪酸；更为优选，脂肪酸采用油酸。
[0016]所述胆固醇衍生物为通过对胆固醇衍生形成能够与多肽分子N端化学偶联的基团的化合物，可以为但不限于胆固醇琥珀酸单酯。
[0017]具体的，脂肪酸、甘油二酯琥珀酸单酯或胆固醇琥珀酸单酯的羧基端与多肽分子EK
n
的N端通过酰胺键键合。
[0018]具体的，所述两性离子多肽脂质分子的结构式为式(Ⅰ)
‑
(Ⅳ)中任意一个，
[0019][0020]本专利技术提供了一种通过固相合成法制备所述两性离子多肽脂质分子的方法，所述方法包括：首先利用固相合成法在固相树脂上合成多肽(E
‑
K)
n
，n为5
‑
20，然后加入脂肪酸、甘油二酯琥珀酸单酯或胆固醇琥珀酸单酯将多肽封端，再加入裂解液脱去固相树脂以及侧链保护基团，制得所述两性离子多肽脂质分子。
[0021]本专利技术还提供了所述的两性离子多肽脂质分子在制备脂质纳米颗粒载体中的应用。
[0022]本专利技术提供了一种脂质纳米颗粒载体，其组成包括阳离子脂质分子、磷脂、胆固醇和所述的两性离子多肽脂质分子。
[0023]所述阳离子脂质分子可以为但不限于：1
‑
辛基壬基8
‑
[(2
‑
羟乙基)[6
‑
O
‑6‑
(十一烷氧基)己基]氨基]‑
辛酸酯(商品名为SM102)、((4
‑
羟基丁基)氮杂二烷基)双(己烷
‑
6,1
‑
二基)双(2
‑
己基癸酸酯)(商品名为ALC
‑
0315)、(2,3
‑
二油氧基丙基)三甲基氯化铵(商品名为DOTAP)、4
‑
(N,N
‑
二甲基氨基)丁酸(6Z,9Z,28Z,31Z)
‑
庚三十碳
‑
6,9,28,31
‑
四稀
‑
19
‑
基脂(商品名为Dlin
‑
MC3
‑
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种两性离子多肽脂质分子，其特征在于，所述两性离子多肽脂质分子的通式为R
‑
(E
‑
K)
n
，其中R为脂肪酸、甘油二脂肪酸酯衍生物或胆固醇衍生物，E为谷氨酸，K为赖氨酸，n为5
‑
20的整数。2.如权利要求1所述的两性离子多肽脂质分子，其特征在于，所述脂肪酸、甘油二脂肪酸酯衍生物或胆固醇衍生物与多肽EK
n
的N端通过化学偶联的方法进行连接。3.如权利要求1所述的两性离子多肽脂质分子，其特征在于，所述脂肪酸或用于生成甘油二脂肪酸酯衍生物的脂肪酸为碳原子数为1
‑
21的脂肪酸。4.如权利要求3所述的两性离子多肽脂质分子，其特征在于，所述脂肪酸为碳原子数为10
‑
21的饱和脂肪酸或不饱和脂肪酸。5.如权利要求1所述的两性离子多肽脂质分子，其特征在于，所述两性离子多肽脂质分子的结构式为式(Ⅰ)
‑
(Ⅳ)中任意一个...

【专利技术属性】
技术研发人员：唐建斌，卫琦，
申请(专利权)人：浙江大学，
类型：发明
国别省市：