一种雷沙吉兰中间体及其制备方法和应用技术

本发明专利技术公开了一种雷沙吉兰中间体及其制备方法和应用，该中间体具有式3所示的结构。其以1

【技术实现步骤摘要】
一种雷沙吉兰中间体及其制备方法和应用


[0001]本专利技术涉及化学合成
，尤其是涉及一种雷沙吉兰中间体及其制备方法和应用。

技术介绍

[0002]雷沙吉兰(Rasagiline)，即N
‑
炔丙基
‑1‑
氨基茚，其结构式为：
[0003][0004]雷沙吉兰的盐类，如甲磺酸雷沙吉兰，是一种不可逆性单胺氧化酶抑制剂，通过选择性抑制单胺氧化酶可以减少多巴胺的分解，提升大脑高纹状体内多巴胺细胞外水平，升高后的多巴胺水平可以减轻帕金森病症状。该药作为单一疗法(无需左旋多巴胺)或作为辅助疗法(联合左旋多巴胺)，用于治疗特发性帕金森病。
[0005][0006]而现有的合成雷沙吉兰的方式主要是通过手性拆分，将外消旋的1
‑
氨基茚或者1
‑
羟基茚引入炔丙基，再通过手性拆分剂拆分分离得到目标手性产品。此方式的缺点在于损失大，成本高，不环保；氨基的反应位点多，存在多取代的副反应，难以控制产品质量。所以迫切需要改进现有技术条件，寻找到一种操作步骤简单且收率较高的方法，用于雷沙吉兰的制备，以满足工业化生产的需要。

技术实现思路

[0007]本专利技术旨在至少解决现有技术中存在的技术问题之一。为此，本专利技术提出一种雷沙吉兰中间体及其制备方法和应用，该中间体可用于制备得到纯度高(≥99.5％)、收率高的甲磺酸雷沙吉兰，且制备过程简单，适合工业化生产。
[0008]本专利技术的第一方面，提供一种雷沙吉兰中间体，具有式3所示的结构：
[0009][0010]本专利技术的第二方面，提供上述的式3化合物的制备方法，包括以下步骤：
[0011]在活化剂以及第一有机溶剂的存在下，(S)
‑1‑
茚醇与式2化合物反应，生成式3化合物；
[0012][0013]本专利技术采用式2化合物与(S)
‑1‑
茚醇反应得到式3化合物。式2化合物的结构中，邻位硝基具有吸电子效应，并且邻位硝基能够与磺酰胺的氨基形成氢键，从而增强了氨基的亲核性，有利于提高式3化合物的产率和纯度。
[0014]根据本专利技术的一些实施例，所述第一有机溶剂为四氢呋喃。
[0015]根据本专利技术的一些实施例，所述活化剂与(S)
‑1‑
茚醇的摩尔比为2.0～3.0：1。
[0016]根据本专利技术的一些实施例，所述活化剂与所述式2化合物的摩尔比为1.0～3.0：1。
[0017]根据本专利技术的一些实施例，(S)
‑1‑
茚醇与所述式2化合物的摩尔比为1：1.0～2.5。
[0018]根据本专利技术的一些实施例，所述活化剂包括三苯基膦和偶氮缩合剂。
[0019]根据本专利技术的一些实施例，偶氮缩合剂为偶氮二羧酸二乙酯(DEAD)、偶氮二羧酸二异丙酯(DIAD)、偶氮二羧酸二叔丁酯(DTAD)、偶氮二羧酸二丙酯(DPAD)、偶氮二羧酸二甲酯(DMAD)中的至少一种。
[0020]根据本专利技术的一些实施例，三苯基膦与所述偶氮缩合剂的摩尔比为0.5～1.5：1。
[0021]根据本专利技术的一些实施例，先将三苯基膦、(S)
‑1‑
茚醇与式2化合物混合，再加入偶氮缩合剂反应。
[0022]根据本专利技术的一些实施例，所述反应的温度为10℃～40℃，所述反应的时间为15～30h。
[0023]根据本专利技术的一些实施例，还包括对式3化合物进行纯化。
[0024]进一步地，所述纯化包括析晶。
[0025]更进一步地，所述析晶采用溶析结晶法，所述溶析结晶法的溶剂选自正庚烷。
[0026]更进一步地，所述析晶的温度为20～30℃，所述析晶的时间为1～3h。
[0027]根据本专利技术的一些实施例，所述析晶后进行固液分离，所述固液分离的方式为离心分离、过滤分离或沉降分离中的至少一种。
[0028]根据本专利技术的一些实施例，式3化合物的制备方法还包括以下步骤：
[0029]在手性助剂和第二有机溶剂的存在下，1
‑
茚酮与硼烷反应，生成(S)
‑1‑
茚醇。
[0030]根据本专利技术的一些实施例，所述手性助剂为(1R,2S)
‑1‑
氨基
‑
茚醇、(R)
‑
CBS中的至少一种；其中，(R)
‑
CBS的结构为
[0031][0032]根据本专利技术的一些实施例，所述硼烷为硼烷二甲硫醚、N,N
‑
二乙基苯胺硼烷中的
至少一种。
[0033]根据本专利技术的一些优选的实施例，所述硼烷为N，N
‑
二乙基苯胺硼烷。
[0034]本专利技术采用(1R,2S)
‑1‑
氨基
‑
茚醇或(R)
‑
CBS作为手性助剂，以及N，N
‑
二乙基苯胺硼烷作为硼烷，由于手性助剂中N原子具有一定的亲核性，容易与反应体系中的硼烷络合使得B原子具有Lewis酸性，它与酮羰基上的氧原子作用得到不稳定中间体，其很容易发生还原反应后裂解为手性醇与手性助剂，而后手性助剂再次进入循环，促进反应发生，提高生成的(S)
‑1‑
茚醇手性纯度，ee值大于95％，大大简化了后处理步骤。
[0035]根据本专利技术的一些实施例，所述第二有机溶剂为四氢呋喃、甲基叔丁基醚、甲基四氢呋喃、1,4
‑
二氧六环中的至少一种。
[0036]根据本专利技术的一些实施例，所述手性助剂与1
‑
茚酮的摩尔比为0.1～0.4：1。
[0037]根据本专利技术的一些实施例，1
‑
茚酮与所述硼烷的摩尔比为1：1.0～4.0。
[0038]根据本专利技术的一些实施例，先将手性助剂与硼烷混合，再加入1
‑
茚酮反应。
[0039]进一步地，为了保持反应体系的均一性，所述混合可采用搅拌的方式，所述搅拌的时间为0.5～1h。
[0040]根据本专利技术的一些实施例，所述反应的温度为0℃～25℃，所述反应的时间为1～3h。
[0041]根据本专利技术的一些实施例，还包括对得到的(S)
‑1‑
茚醇进行纯化。
[0042]进一步地，所述纯化包括析晶。
[0043]更进一步地，所述析晶采用溶析结晶法；所述溶析结晶法的溶剂选自正庚烷。
[0044]更进一步地，所述析晶的温度为20～30℃，所述析晶的时间为1～3h。
[0045]根据本专利技术的一些实施例，所述析晶前依次进行猝灭反应和酸洗。其中，所述猝灭反应通过加入丙酮实现；所述酸洗采用的是质量浓度为5％～15％的硫酸溶液，优选10％的硫酸溶液。
[0046]根据本专利技术的一些实施例，所述析晶后进行固液分离，所述固液分离的方式为离心分离、过滤分离或沉降分离中的至少一种。
[0047]本专利技术的第三方面，提供上述本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种雷沙吉兰中间体，其特征在于，具有式3所示的结构：2.如权利要求1所述的式3化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：在活化剂以及第一有机溶剂的存在下，(S)
‑1‑
茚醇与式2化合物反应，生成式3化合物；3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述活化剂与(S)
‑1‑
茚醇的摩尔比为2.0～3.0：1；优选地，所述活化剂与所述式2化合物的摩尔比为1.0～3.0：1；优选地，(S)
‑1‑
茚醇与所述式2化合物的摩尔比为1：1.0～2.5。4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述活化剂包括三苯基膦和偶氮缩合剂；优选地，所述偶氮缩合剂为偶氮二羧酸二乙酯、偶氮二羧酸二异丙酯、偶氮二羧酸二叔丁酯、偶氮二羧酸二丙酯、偶氮二羧酸二甲酯中的至少一种；优选地，三苯基膦与所述偶氮缩合剂的摩尔比为0.5～1.5：1。5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，还包括以下步骤：在手性助剂和第二有机溶剂的存在下，1
‑
茚酮与硼烷反应，生成(S)
‑1‑
茚醇。6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述手性助剂为(1R,2S)
‑1‑<...

【专利技术属性】
技术研发人员：吴桂宝，王廷春，左联，高曙光，廖大志，刘宇哲，
申请(专利权)人：博济医药科技股份有限公司，
类型：发明
国别省市：