一种拟肽化合物及其制备2019-nCoV主蛋白酶抑制剂的用途制造技术

本发明专利技术属于药物研发技术领域，涉及一种新的拟肽化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体或同位素标记物，并进一步公开其用于制备2019

【技术实现步骤摘要】
一种拟肽化合物及其制备2019
‑
nCoV主蛋白酶抑制剂的用途


[0001]本专利技术属于药物研发
，涉及一种新的拟肽化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体或同位素标记物，并进一步公开其用于制备 2019
‑
nCoV主蛋白酶抑制剂的用途。

技术介绍

[0002]2019新型冠状病毒(2019
‑
nCoV，亦称为SARS
‑
CoV
‑
2)是一种单链、 正义RNA病毒，属于肉瘤病毒亚属的β冠状病毒。它是一种人畜共患病毒， 同时在人际间也可以传播。2019新型冠状病毒主要通过呼吸道飞沫传播和 接触传播，人感染了冠状病毒后，往往会导致新型冠状病毒肺炎(COVID
‑ꢀ
19)，常见症状有呼吸道症状、发热、咳嗽、气促和呼吸困难等，部分感染 患者会进展为重症，引起严重急性呼吸综合征、肾衰竭，甚至导致死亡。鉴 于此，如何遏制病毒的传播，更好地治疗新型冠状病毒肺炎，成为全人类迫 在眉睫的共同议题。
[0003]据报道，2019新型冠状病毒的变异较快，目前至少有6种变异毒株被报道，而2021年11月报道的奥密克戎(Omicron)已取代德尔塔(Delta) 成为主要的流行变异株。相对而言，奥密克戎变异株具有更强的免疫逃逸能力(https://www.nature.com/articles/s41392
‑
021
‑
00852
‑
5)和传播能力 (Schmidt,F.et al.Nature https://doi.org/10.1038/s41586
‑
021
‑
04005
‑
0(2021))。这主要是因为，奥密克戎在其刺突蛋白上发生了32中突变(SARS
‑
CoV
‑
2 variants of concern and variants under investigation in England，Technicalbriefing 29)，从而使得疫苗和中和抗体的保护效力降低甚至失效。
[0004]研究显示，2019新型冠状病毒的主蛋白酶(也称3C
‑
like protease)是相对保守的蛋白酶，它负责催化病毒的多聚蛋白(pp1a和pp1ab)水解，并产生多个功能性的非结构蛋白，组成复制
‑
转录复合物，以完成后续遗传物质的复制和结构蛋白的合成。因此，通过抑制2019新型冠状病毒主蛋白酶的功能，可干扰病毒的复制过程，达到抗病毒的效果；且由于人体中没有类似结构功能的蛋白酶(Jin,Z.et al.,2020；Rathnayake,A.D.etal.,2020)，故是一个理想的抗病毒作用靶点。有鉴于此，本领域期待开发新的可抑制2019
‑
nCoV主蛋白酶的新型高效药物，为2019新型冠状病毒的防治提供新的思路。

技术实现思路

[0005]为此，本专利技术所要解决的技术问题在于提供一种新的拟肽化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体或同位素标记物，并将其应用于2019 新型冠状病毒感染所致的新型冠状病毒肺炎的治疗领域；
[0006]本专利技术所要解决的第二个技术问题在于提供上述拟肽化合物用于制备 2019新型冠状病毒的主蛋白酶抑制剂的用途。
[0007]为解决上述技术问题，本专利技术所述的一种拟肽化合物及其衍生物、药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体或同位素标记物，所述化合物具有如下式(Ⅰ)所示的结构：
[0008][0009]其中，
[0010]所述R1和R2彼此独立地选自氢、卤素、C1‑4烷基、芳基或4
‑
6元杂环，上述基团未取代或可选择的被0
‑
5个F原子取代；所述R1和R2彼此独立或者可选择的彼此之间键合形成被0
‑
5个F原子取代的3
‑
6元环系结构；
[0011]所述R3和R4彼此独立地选自氢、卤素、C1‑4烷基、COR5、芳基或4
‑
6 元杂环，上述基团未取代或可选择的被0
‑
5个F原子取代；且所述R3和R4不同时为氢。
[0012]本专利技术所述的拟肽化合物可以为以前药的形式给药式I化合物。按照本领域技术人员的理解，本身可具有很少或不具有药理活性的式I化合物的某些衍生物当给药体内或身体上时会(例如)通过水解断裂，特别是酯酶或肽酶促进的水解断裂，转化为具有所需活性的式I化合物，这样的衍生物称为“前药”。本领域技术人员通过对式(I)化合物中存在的适当官能团进行修饰 (H.Bundgaard，Design of Prodrugs，Elsevier,1985)从而得到相应的前药。
[0013]本专利技术所述的拟肽化合物可含有不对称或手性中心，因此以不同立体异构形式存在。除非另外规定，否则本专利技术的化合物的所有立体异构形式以及其混合物，包括外消旋混合物皆为本专利技术的一部分。
[0014]本专利技术所述的拟肽化合物的所有药学上可接受的同位素标记的式(I) 化合物，其中一个或多个原子被具有相同原子数，但原子质量或质量数不同于在自然界中通常发现的原子质量或质量数的原子替代。被诸如氘的较重同位素取代可提供由较大代谢稳定性产生的某些治疗优势，例如体内半衰期增加或剂量需求降低，因此可能在某些情况下为优选。
[0015]本申请所使用的术语“烷基”意指式
‑
C
n
H
(2n+1)
直链或支链单价烃基，非限制性实例包括甲基、乙基、丙基、丁基、2
‑
甲基
‑
丙基、1，1
‑
二甲基乙基、戊基及己基。
[0016]本申请所使用的术语“环烷基”意指含有至少三个碳原子的式
‑
C
n
H
(2n
‑
1)
的环单价烃基，非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基及环己基。
[0017]本申请所使用的术语“烷氧基”意指通过氧原子连接的烷基取代基，非限制性实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基及丁氧基。
[0018]本申请所使用的术语“烷氧基羰基氧基”意指通过羰基(
‑
CO
‑
)连接的烷氧基，非限制性实例包括甲氧基羰基、乙氧基羰基及丙氧基羰基。
[0019]本申请所使用的术语“烷基羰基氧基”意指通过羰基氧基(
‑
C(＝O)O
‑
) 连接的烷基，代表性实例包括甲基羰基氧基、乙基羰基氧基及叔丁基羰基氧基。
[0020]本申请所使用的术语“烷氧基羰基氧基
‑
烷氧基”意指通过烷氧基连接的烷氧基羰基氧基，本申请所使用的术语卤素是指F、Cl、Br、I。
[0021]本申请所使用的术语“杂环”是指具有4至7个碳原子的脂杂环和芳杂环类化本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种拟肽化合物及其衍生物、药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体或同位素标记物，其特征在于，所述化合物具有如下式(Ⅰ)所示的结构：其中，所述R1和R2彼此独立地选自氢、卤素、C1‑4烷基、芳基或4
‑
6元杂环，上述基团未取代或可选择的被0
‑
5个F原子取代；所述R1和R2彼此独立或者可选择的彼此之间键合形成被0
‑
5个F原子取代的3
‑
6元环系结构；所述R3和R4彼此独立地选自氢、卤素、C1‑4烷基、COR5、芳基或4
‑
6元杂环，上述基团未取代或可选择的被0
‑
5个F原子取代；且所述R3和R4不同时为氢。2.根据权利要求1所述拟肽化合物及其衍生物、药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体或同位素标记物，其特征在于，所述R5选自C1‑3烷基或环烷基；优选的，所述R5选自C1‑3烷基或C1‑3环烷基。3.根据权利要求1或2所述拟肽化合物及其衍生物、药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体或同位素标记物，其特征在于，所述4
‑
6元杂环为含有选自氮、氧、硫中的1
‑
2个杂原子的杂环。4.根据权利要求1
‑
3任一项所述拟肽化合物及其衍生物、药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体或同位素标记物，其特征在于：所述R1和R2彼此独立地选自氢、氟或者被0
‑
3个氟原子取代的C1‑4烷基，所述R1和R2彼此独立或者可选择的彼此之间键合形成3
‑
6元环系结构；所述R3和R4独立地选自氢、卤素、C1‑3烷基或者COR5，其中，所述R5选自C1‑3烷基或C1‑3环烷基。5.根据权利要求1
‑
4任一项所述拟肽化合物及其衍生物、药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体或同位素标记物，其特征在于：所述R1、R2...

【专利技术属性】
技术研发人员：唐昌华，邓检阳，丁宇洋，蔡春满，刘文涛，唐道鹏，严科池，左联，王廷春，
申请(专利权)人：博济医药科技股份有限公司，
类型：发明
国别省市：