一种肠癌个性化治疗决策方法、系统及含其的存储介质技术方案

本发明专利技术公开了一种肠癌个性化治疗决策方法、系统及含其的存储介质。本发明专利技术还公开了用于肠癌个性化治疗方案预测的生物标志物组合，包括常规治疗方案相关标志物组合，和/或，常规治疗结合靶向治疗方案相关标志物组合。所述个性化肠癌治疗的决策方法分别获得已治疗患者不同治疗方案的预测模型，根据待治疗患者提供的样本质谱检测结果，结合模型进行预测并向待治疗患者推荐该组所对应的治疗方案。本发明专利技术基于蛋白组panel分型结合机器算法构建预测肠癌治疗反应的预测模型，可向待治疗患者推荐适合其的个性化治疗方案，在一定程度上实现了个性化治疗。化治疗。化治疗。

【技术实现步骤摘要】
一种肠癌个性化治疗决策方法、系统及含其的存储介质


[0001]本专利技术属于人类疾病的个性化治疗领域，涉及一种基于蛋白组panel分型、通过机器学习算法构建的用于肠癌个性化治疗决策的预测模型和个性化治疗决策方法、系统及含其的计算机可读存储介质和电子设备。

技术介绍

[0002]肠癌(Colon cancer，CRC)是世界上第三大常见癌症，其发病率和病死率在各种恶性肿瘤中分别居第三和第二位,严重威胁人类健康。外科手术是早期病例的主要治疗手段，但早期肠癌无明显临床症状,出现症状就诊时往往已是晚期，失去根治性手术的机会，只能靠新辅助药物治疗提高生活质量甚至维持生存。大肠癌的新辅助药物主要包括奥沙利铂(Oxaliplatin，艾恒)，亚叶酸钙(Leucovorin Calcium，达夫汀)，氟尿嘧啶(5
‑
Fluorouracil，5
‑
FU)，西妥昔单抗(cetuximab，爱必妥)，贝伐珠单抗(Bevacizumab，安维汀)。靶向药物西妥昔单抗常用于K
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ras，N
‑
ras，BRAF野生型患者，通过对与表皮生长因子(EGF)受体结合，阻断细胞内信号转导途径，从而抑制癌细胞的增殖，诱导癌细胞的凋亡。靶向药物贝伐珠单抗能与血管内皮生长因子(VEGF)结合抑制肿瘤血管内皮的增殖和新生血管的形成，减少肿瘤组织营养，从而抑制肿瘤生长。在临床上，肿瘤的治疗效果存在较大的个体差异，但是药物个性化的选择依据过少，临床急需指导个体化精准医疗的标志物，从而缓解药物耐受问题。
[0003]基因组学、转录组学技术的发展，推进了肿瘤发生相关基因及重要驱动基因突变模式的研究和规模化发现，推动了精准医学的产生和发展。但是，仅仅从基因层面探讨肿瘤的精准诊疗尚不能满足临床需求。蛋白质组学研究从蛋白质层面阐释特定生物现象发展的原因，揭示发展规律，以蛋白质组为核心的多维度组学对生命科学研究及精准医学诊疗的发展具有重大意义。
[0004]据报道，目前对人类结直肠癌的基因组、转录组和蛋白质组图谱的研究已经证实许多基因组的变化并揭示了疾病的广泛分子异质性。癌症基因组图谱(TCGA)项目报告了肠癌的三种转录亚型：
①
微卫星不稳定性/CpG岛甲基化表型(MSI/CIMP)肠癌；
②
侵袭性(invasive)肠癌；
③
染色体不稳定性(CIN)肠癌。2019年临床蛋白质组学肿瘤研究协会(CPTAC)相继进行的一项研究基于多组学表达数据将肠癌分为三种亚型，分别关联不同的临床结果。在过去的几年中，通过大规模的癌症基因组测序进行了许多类似的研究，可以看到肠癌被划分为分子遗传学上不同的异质性亚组，而不是单一类型的癌症。
[0005]目前已涌现的多项研究性专利均是基于基因组和转录组的基因表达水平实现对肠癌的诊断与预后预测，如结肠直肠癌的预后预测(专利号CN101389957B)，大肠癌相关的miRNA作为生物标志物的应用及大肠癌检测试剂盒(专利号CN107326092A)。然而在临床中，针对肠癌患者的一线治疗方案，常规化疗及基于anti
‑
EGFR的靶向治疗方案，仍未提供有效的治疗方案决择依据。

技术实现思路

[0006]为解决现有技术中缺乏肠癌治疗的预测模型，从而有效提供计算机辅助的个性化治疗决策方案的缺陷，本专利技术提供了一种肠癌个性化治疗决策方法、系统及含其的存储介质。
[0007]本专利技术利用蛋白质组学技术联合机器学习算法，根据已治疗患者的蛋白表达数据构建针对肠癌不同治疗反应的预测模型，该预测模型覆盖了目前肠癌一线治疗方案，例如FOLFOX方案及基于anti
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EGFR的靶向治疗方案，有助于临床医生根据未治疗患者的蛋白表达数据与预测模型的吻合程度制定个性化药物治疗方案，使患者获得最大收益，从而为临床用药抉择奠定基础。
[0008]为解决上述技术问题，本专利技术的技术方案之一为：提供一种肠癌治疗预测模型的构建方法，其包括以下步骤：
[0009](1)划分样品组：获得用不同治疗方案治疗的患者治疗前样本的蛋白表达数据和临床治疗反应信息，将所述样本划分为敏感组和非敏感组；筛选所述敏感组相对非敏感组的蛋白表达量达到2倍以上、或所述非敏感组相对敏感组的蛋白表达量达到2倍以上且p<0.05的差异表达蛋白DEP，并输入矩阵；所述治疗方案包括常规化疗和常规化疗联合靶向治疗，所述敏感组包括常规化疗敏感组CTS、常规化疗联合靶向治疗敏感组TTS，所述非敏感组包括常规化疗不敏感组CTNS、常规化疗联合靶向治疗不敏感组TTNS；
[0010](2)特征蛋白选取：对步骤(1)所述的DEP通过采用多变量二分类逐步逻辑回归方法，计算DEP的赤池信息量准则(AIC)，得到AIC值最小的一组DEP，作为常规化疗和常规化疗联合靶向治疗方案的特征蛋白；
[0011](3)构建预测模型：在各治疗方案中随机抽取至少50％的临床样本，以其对应的特征蛋白作为训练集、剩余临床样本对应的特征蛋白作为测试集，采用多变量二分类逐步逻辑回归对训练集进行交叉验证；即得常规化疗和常规化疗联合靶向治疗方案的预测模型。
[0012]例如，奥沙利铂联合卡培他滨等药物是一线治疗最常用的治疗方法；我国临床上用于治疗大肠癌的靶向药物主要有贝伐珠单抗、西妥昔单抗、呋喹替尼、瑞戈非尼等。
[0013]在一些优选的实施例中：
[0014]步骤(2)中，所述特征蛋白的选取使用R studio软件；优选采用pROC数据包，并设置glm函数中family＝binomial，step函数中direction＝'backward'；和/或，
[0015]步骤(3)中，所述交叉验证为10倍交叉验证，并重复10次；和/或，
[0016]所述临床治疗反应信息包括采用普通X射线、CT扫描和/或MRI扫描评价的治疗效果；和/或，
[0017]所述患者基于RECIST标准进行分组，其中，所述敏感组包括完全缓解和部分缓解，所述非敏感组包括疾病稳定和疾病进展。
[0018]在一些更优选的实施例中：所述蛋白表达数据的获得包括以下步骤：
[0019](A)样本制备：所述样本制成福尔马林固定石蜡包埋组织切片，和/或，所述样品的肠癌细胞占总细胞数的80％以上；和/或，所述样本使用的裂解缓冲液为0.1M Tris
‑
HCL，pH 8.0，并添加0.1M DTT和1mM PMSF；和/或，所述样本的蛋白用含胰蛋白酶的50mM NH4HCO3，于37℃温育18
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20小时进行酶解；和/或，离心收集获得经酶解的肽段；和/或，
[0020](B)质谱检测：所述肽段用Q
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Exactive HF
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X混合四极轨道阱质谱仪和高效液相色
谱系统进行检测，并得到该肽段对应的质谱数据；和/或，使用Xcalibur软件控制进行数据采集；和/或，<本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种肠癌治疗预测模型的构建方法，其特征在于，其包括以下步骤：(1)划分样品组：获得用不同治疗方案治疗的患者治疗前样本的蛋白表达数据和临床治疗反应信息，将所述样本划分为敏感组和非敏感组；筛选所述敏感组相对非敏感组的蛋白表达量达到2倍以上、或所述非敏感组相对敏感组的蛋白表达量达到2倍以上且p&lt;0.05的差异表达蛋白DEP，并输入矩阵；所述治疗方案包括常规化疗和常规化疗联合靶向治疗，所述敏感组包括常规化疗敏感组CTS、常规化疗联合靶向治疗敏感组TTS，所述非敏感组包括常规化疗不敏感组CTNS、常规化疗联合靶向治疗不敏感组TTNS；(2)特征蛋白选取：对步骤(1)所述的DEP通过采用多变量二分类逐步逻辑回归方法，计算DEP的赤池信息量准则AIC，得到AIC值最小的一组DEP，作为常规化疗和常规化疗联合靶向治疗方案的特征蛋白；(3)构建预测模型：在各治疗方案中随机抽取至少80％的临床样本，以其对应的特征蛋白作为训练集、剩余临床样本对应的特征蛋白作为测试集，采用多变量二分类逐步逻辑回归对训练集进行交叉验证；即得常规化疗和常规化疗联合靶向治疗方案的预测模型。2.如权利要求1所述的肠癌治疗预测模型的构建方法，其特征在于，步骤(2)中，所述特征蛋白的选取使用R studio软件；采用pROC数据包，并设置glm函数中family＝binomial，step函数中direction＝'backward'；和/或，步骤(3)中，所述交叉验证为10倍交叉验证，并重复10次；和/或，所述临床治疗反应信息包括采用普通X射线、CT扫描和/或MRI扫描评价的治疗效果；和/或，所述患者基于RECIST标准进行分组，其中，所述敏感组包括完全缓解和部分缓解，所述非敏感组包括疾病稳定和疾病进展。3.如权利要求1或2所述的肠癌治疗预测模型的构建方法，其特征在于，所述蛋白表达数据的获得包括以下步骤：(A)样本制备：所述样本制成福尔马林固定石蜡包埋组织切片，所述样品的肠癌细胞占总细胞数的80％以上；裂解所述样本使用的裂解缓冲液为0.1M Tris
‑
HCL、pH 8.0，添加0.1M DTT和1mM PMSF；使用含胰蛋白酶的50mM NH4HCO3对所述样本的蛋白进行酶解，于37℃温育18
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20小时，离心收集获得经酶解的肽段；和/或，(B)质谱检测：所述肽段用Q
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Exactive HF
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X混合四极轨道阱质谱仪和高效液相色谱系统进行检测，并得到该肽段对应的质谱数据；使用Xcalibur软件控制进行数据采集；和/或，(C)数据处理：采集的数据使用Firmiana数据库及MaxQuant软件处理；第一个搜索质量耐受性为20ppm，主要搜索肽耐受性为0.5da；计算方法为无标记的iBAQ，并用FOT来表示样本中蛋白质的标准化丰度；选择具有至少一条专属肽段，且FDR小于1％的蛋白质。4.一种个性化肠癌治疗的决策方法，其特征在于，其包括以下步骤：(a)获得如权利要求1～3任一项所述肠癌治疗预测模型的构建方法得到的不同治疗方案的预测模型；(b)提取待治疗患者的临床样本的蛋白表达数据，结合不同治疗方案的预测模型，使用R studio软件的predict函数，参数设置type＝"prob"来计算对各治疗方案敏感的预测概率，向患者推荐预测概率最大的治疗方案。5.一种肠癌治疗预测模型的构建装置，其特征在于，其包括：
样品分组模块：所述样品分组模块用于获得用不同治疗方案治疗的患者治疗前样本的蛋白表达数据和临床治疗反应信息，将所述样本划分为敏感组和非敏感组；筛选所述敏感组相对非敏感组的蛋白表达量达到2倍以上、或所述非敏感组相对敏感组的蛋白表达量达到2倍以上且p&lt;0.05的差异表达蛋白DEP，并输入矩阵；所述治疗方案包括常规化疗和常规化疗联合靶向治疗，所述敏感组包括常规化疗敏感组CTS、常规化疗联合靶向治疗敏感组TTS，所述非敏感组包括常规化疗不敏感组CTNS、常规化疗联合靶向治疗不敏感组TTNS；和，特征蛋白选取模块：所述特征蛋白选取模块对样品分组模块所述的DEP通过采用多变量二分类逐步逻辑回归方法，计算DEP的赤池信息量准则(AIC)，得到AIC值最小的一组DEP，作为常规化疗和常规化疗联合靶向治疗方案的特征蛋白；和，预测模型构建模块：所述预测模型构建模块在各治疗方案中随机抽取至少80％的临床样本，以其对应的特征蛋白作为训练集、剩余临床样本对应的特征蛋白作为测试集，采用多变量二分类逐步逻辑回归对训练集进行交叉验证；即得常规化疗和常规化疗联合靶向治疗方案的预测模型。6.如权利要求5所述的肠癌治疗预测模型的构建装置，其特征在于，所述特征蛋白选取模块中，所述AIC值的计算使用R studio软件；采用pROC数据包，并设置glm函数中family＝binomial，step函数中direction＝'backward'；和/或，所述预测模型构建模块中，所述10倍交叉验证重复10次；和/或，所述临床治疗反应信息包括采用普通X射线、CT扫描和/或MRI扫描评价的治疗效果；和/或，所述患者基于RECIST标准进行分组，其中，所述敏感组包括完全缓解和部分缓解，所述非敏感组包括疾病稳定和疾病进展。7.如权利要求5或6所述的肠癌治疗预测模型的构建装置，其特征在于，其还包括：样本制备模块：所述样本制备模块将样本制成福尔马林固定石蜡包埋组织切片，所述样品的肠癌细胞占总细胞数的80％以上；裂解样本使用的裂解缓冲液为0.1M Tris
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HCL、pH 8.0，添加0.1M DTT和1mM PMSF；使用含胰蛋白酶的50mM NH4HCO3对所述样本的蛋白进行酶解，于37℃温育18
‑
20小时，离心收集获得经酶解的肽段；和/或，质谱检测模块：所述质谱检测模块所述肽段用Q
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Exactive HF...

【专利技术属性】
技术研发人员：李明珠，
申请(专利权)人：上海爱谱蒂康生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：