一种胃癌个性化治疗决策方法、系统及含其的存储介质技术方案

本发明专利技术公开了一种胃癌个性化治疗决策方法、系统及含其的存储介质。所述胃癌个性化治疗的决策方法分别获得已治疗患者不同治疗方案的预测模型，根据待治疗患者提供的样本质谱检测结果，结合模型进行预测，向待治疗患者推荐该组所对应的治疗方案。本发明专利技术基于蛋白组panel分型结合机器算法构建预测胃癌治疗反应的预测模型，可向待治疗患者推荐适合其的个性化治疗方案，在一定程度上实现了个性化治疗。在一定程度上实现了个性化治疗。在一定程度上实现了个性化治疗。

【技术实现步骤摘要】
一种胃癌个性化治疗决策方法、系统及含其的存储介质


[0001]本专利技术属于人类疾病的个性化治疗领域，涉及一种基于蛋白组panel分型、通过机器学习算法构建的用于胃癌个性化治疗决策的预测模型和个性化治疗决策方法、系统及含其的计算机可读存储介质和电子设备。

技术介绍

[0002]胃癌(Gastric cancer，GC)是世界上第四大最常见的恶性肿瘤，也是全球第二大癌症相关死亡原因。胃癌早期检出率低、晚期治愈率低。晚期胃癌病人的首选治疗方法是外科手术。对于一些没有手术治疗机会的患者，只能靠药物提高生活质量甚至维持生存。尽管近年来一线治疗药物的迭代更新、二线治疗药物以及靶向药物曲妥珠单抗(Herceptin，赫赛汀)和雷莫芦单抗(Ramucirumab；CYRAMZA)的深入研发取得了重大进展，但是药物耐受问题仍未得到解决，胃癌治疗的总体预后仍处于较差水平。在临床上，胃癌的治疗效果存在较大的个体差异，但是药物个性化的选择依据过少，临床急需指导个体化精准医疗的标志物，从而缓解药物耐受问题。
[0003]基因组学、转录组学技术的发展，推进了肿瘤发生相关基因及重要驱动基因突变模式的研究和规模化发现，推动了精准医学的产生和发展。但是，仅仅从基因层面探讨肿瘤的精准诊疗尚不能满足临床需求。蛋白质组学研究从蛋白质层面阐释特定生物现象发展的原因，揭示发展规律，以蛋白质组为核心的多维度组学对生命科学研究及精准医学诊疗的发展具有重大意义。
[0004]据报道，目前的研究多是通过整合基因组数据集鉴定肿瘤的特征基因及信号网络，针对不同人类群体已提出基于基因组的分子分类系统。2014年，癌症基因组图谱(TCGA)项目绘制了295例胃癌患者的基因组图谱，并将胃癌分为四个亚型：
①
爱泼斯坦
‑
巴尔病毒阳性(Epstein
‑
Barr virus positive，EBV阳性)胃癌；
②
微卫星高度不稳定性(MSI
‑
H)胃癌；
③
染色体不稳定性(CIN)胃癌；
④
基因稳定性(GS)胃癌。2015年亚洲癌症研究小组(ACRG)相继进行的一项研究基于基因表达数据将胃癌分为四种亚型，分别关联不同的临床结果。在过去的几年中，通过大规模的癌症基因组测序进行了许多类似的研究，可以看到胃癌被划分为分子遗传学上不同的异质性亚组，而不是单一类型的癌症。因此，为了实现胃癌的个体化治疗，有必要根据分子遗传学和病理学特征来识别亚类，发现并应用相应的靶基因。此外，在胃癌研究中，已经报道了可以根据胃癌的亚型对胃癌的预后进行分类的结果。目前已涌现的多项研究性专利均是基于基因组和转录组的基因表达水平实现对胃癌的分类，如预测进展期胃癌患者的术后预后或抗癌药物适合性的系统(专利号CN110168106A)，基于胃癌生物学特征的集群分类及预后预测系统(专利号CN110177886A)。然而在临床中，针对胃癌患者的一线治疗方案，如XELOX方案、DOS方案及基于赫赛汀(HER2)的靶向治疗方案，仍未实现有效的治疗方案抉择。
[0005]作为“生命的执行者”，蛋白质决定表型，并可能弥合研究与临床实践之间的鸿沟。目前在蛋白层面上已实现基于弥漫型胃癌的分子分型、用于分型的蛋白标志物及其筛选方
法和应用(专利号CN 108445097 A)，提示在基于蛋白的分子与患者的生存及治疗反应具有强关联性。然而，目前仍未实现胃癌的个性化治疗方案。

技术实现思路

[0006]为解决现有技术中缺乏胃癌治疗的预测模型，从而有效提供计算机辅助的个性化治疗决策方案的缺陷，本专利技术提供了一种胃癌个性化治疗决策方法、系统及含其的存储介质。
[0007]本专利技术利用蛋白质组学技术联合机器学习算法，根据已治疗患者的蛋白表达数据构建针对胃癌、肠癌不同治疗反应的预测模型，该预测模型覆盖了目前胃癌一线治疗方案，例如胃癌的DOS方案、XELOX方案和HER2靶向治疗方案，有助于临床医生根据未治疗患者的蛋白表达数据与预测模型的吻合程度制定个性化药物治疗方案，使患者获得最大收益，从而为临床用药抉择奠定基础。
[0008]为解决上述技术问题，本专利技术的技术方案之一为：提供一种胃癌治疗预测模型的构建方法，其包括以下步骤：
[0009](1)划分样品组：获得不同治疗方案治疗的胃癌患者的临床样本，根据治疗结果将患者分为敏感组和非敏感组；对所述临床样本进行质谱检测获得蛋白表达数据，筛选所述敏感组相对非敏感组的蛋白表达量达到2倍以上、或所述非敏感组相对敏感组的蛋白表达量达到2倍以上且p<0.05的差异表达蛋白DEP，并输入矩阵；所述治疗方案包括DOS、XELOX和HER2方案，将所述样本划分为DOS敏感组、DOS非敏感组、XELOX敏感组、XELOX非敏感组、HER2敏感组和HER2非敏感组；
[0010](2)特征蛋白选取：对步骤(1)所述的DEP通过采用多变量二分类逐步逻辑回归方法，计算DEP的赤池信息量准则(AIC)，得到AIC值最小的一组DEP，作为该治疗方案DOS、XELOX、HER2治疗方案的特征蛋白；
[0011](3)构建预测模型：在各治疗方案中随机抽取至少50％的临床样本，以其对应的特征蛋白作为训练集、剩余临床样本对应的特征蛋白作为测试集，采用多变量二分类逐步逻辑回归对训练集进行交叉验证；即得DOS、XELOX、HER2治疗方案的预测模型。
[0012]在一些优选的实施例中：
[0013]步骤(2)中，所述AIC的选取使用R studio软件；采用pROC数据包，并设置glm函数中family＝binomial，step函数中direction＝'backward'；和/或，
[0014]步骤(3)中，所述交叉验证为10倍交叉验证，并重复10次；和/或，
[0015]提供临床治疗反应信息包括采用普通X射线、CT扫描和/或MRI扫描评价的治疗效果；和/或，
[0016]所述患者基于RECIST标准进行分组，其中，所述敏感组包括完全缓解和部分缓解，所述非敏感组包括疾病稳定和疾病进展。
[0017]在一些更优选的实施例中，所述蛋白表达数据的获得包括以下步骤：
[0018](A)样本制备：所述样本制成福尔马林固定石蜡包埋组织切片，和/或，所述样品的胃癌细胞占总细胞数的80％以上；和/或，所述样本使用的裂解缓冲液为0.1M Tris
‑
HCL，pH 8.0，并添加0.1M DTT和1mM PMSF；和/或，所述样本的蛋白用含胰蛋白酶的50mM NH4HCO3，于37℃温育18
‑
20小时进行酶解；和/或，离心收集获得经酶解的肽段；和/或，
[0019](B)质谱检测：所述肽段用Q
‑
Exactive HF
‑
X混合四极轨道阱质谱仪和高效液相色谱系统进行检测，并得到该肽段对应的质谱数据；和/或，使用Xcalibur软件控制进行数本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种胃癌治疗预测模型的构建方法，其特征在于，其包括以下步骤：(1)划分样品组：获得不同治疗方案治疗的胃癌患者的临床样本，根据治疗结果将患者分为敏感组和非敏感组；对所述临床样本进行质谱检测获得蛋白表达数据，筛选所述敏感组相对非敏感组的蛋白表达量达到2倍以上、或所述非敏感组相对敏感组的蛋白表达量达到2倍以上且p<0.05的差异表达蛋白DEP，并输入矩阵；所述治疗方案包括DOS、XELOX和HER2方案，将所述样本划分为DOS敏感组、DOS非敏感组、XELOX敏感组、XELOX非敏感组、HER2敏感组和HER2非敏感组；(2)特征蛋白选取：对步骤(1)所述的DEP通过采用多变量二分类逐步逻辑回归方法，计算DEP的赤池信息量准则(AIC)，得到AIC值最小的一组DEP，作为该治疗方案DOS、XELOX、HER2治疗方案的特征蛋白；(3)构建预测模型：在各治疗方案中随机抽取80％的临床样本，以其对应的特征蛋白作为训练集、剩余临床样本对应的特征蛋白作为测试集，采用多变量二分类逐步逻辑回归对训练集进行交叉验证；即得DOS、XELOX、HER2治疗方案的预测模型。2.如权利要求1所述的胃癌治疗预测模型的构建方法，其特征在于，步骤(2)中，所述AIC的计算使用R studio软件；采用pROC数据包，并设置glm函数中family＝binomial，step函数中direction＝'backward'；和/或，步骤(3)中，所述交叉验证为10倍交叉验证，并重复10次；和/或，提供临床治疗反应信息包括采用普通X射线、CT扫描和/或MRI扫描评价的治疗效果；和/或，所述患者基于RECIST标准进行分组，其中，所述敏感组包括完全缓解和部分缓解，所述非敏感组包括疾病稳定和疾病进展。3.如权利要求1或2所述的胃癌治疗预测模型的构建方法，其特征在于，所述蛋白表达数据的获得包括以下步骤：(A)样本制备：所述样本制成福尔马林固定石蜡包埋组织切片，所述样品的胃癌细胞占总细胞数的80％以上；裂解所述样本使用的裂解缓冲液为0.1M Tris
‑
HCL、pH 8.0，添加0.1M DTT和1mM PMSF；使用含胰蛋白酶的50mM NH4HCO3对所述样本的蛋白进行酶解，于37℃温育18
‑
20小时，离心收集获得经酶解的肽段；和/或，(B)质谱检测：所述肽段用Q
‑
Exactive HF
‑
X混合四极轨道阱质谱仪和高效液相色谱系统进行检测，并得到所述肽段对应的质谱数据；使用Xcalibur软件控制进行数据采集；和/或，(C)数据处理：采集的数据使用Firmiana数据库及MaxQuant软件处理；第一个搜索质量耐受性为20ppm，主要搜索肽耐受性为0.5da；计算方法为无标记的iBAQ，并用FOT来表示样本中蛋白质的标准化丰度；选择具有至少一条专属肽段，且FDR小于1％的蛋白质。4.一种个性化胃癌治疗的决策方法，其特征在于，其包括以下步骤：(a)获得如权利要求1～3任一项所述胃癌治疗预测模型的构建方法得到的不同治疗方案的预测模型；(b)提取待治疗患者的临床样本的蛋白表达数据，结合不同治疗方案的预测模型，使用R studio软件的predict函数，参数设置type＝"prob"来计算对各治疗方案敏感的预测概率，向患者推荐预测概率最大的治疗方案。5.一种胃癌治疗预测模型的构建装置，其特征在于，其包括：
样品分组模块：所述样品分组模块用于获得不同治疗方案治疗的患者的临床样本，根据治疗结果将患者分为敏感组和非敏感组；对所述临床样本进行质谱检测获得蛋白表达数据，筛选所述敏感组相对非敏感组的蛋白表达量达到2倍...

【专利技术属性】
技术研发人员：李明珠，
申请(专利权)人：上海爱谱蒂康生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：