一种抑制SET蛋白核质穿梭的多肽及其应用制造技术

本发明专利技术公开了一种抑制SET蛋白核质穿梭的多肽及其应用，属于药物领域。该多肽来源于内源性SET蛋白的部分肽段，具体公开了该多肽的基因序列为SEQ ID NO.1，SEQ ID NO.2，SEQ ID NO.3，以及对应的氨基酸序列为SEQ ID NO.4，SEQ ID NO.5，SEQ ID NO.6和其融合多肽的氨基酸序列为SEQ ID NO.7，SEQ ID NO.8，SEQ ID NO.9。该多肽可以精准靶向SET出核复合物核心蛋白XPO1，在纳摩尔浓度水平上抑制由SET蛋白出核介导的乳腺癌细胞增殖和转移，因此本发明专利技术的多肽可以作为乳腺肿瘤治疗药物的候选药物，具有潜在的药物开发价值。具有潜在的药物开发价值。具有潜在的药物开发价值。

【技术实现步骤摘要】
一种抑制SET蛋白核质穿梭的多肽及其应用


[0001]本专利技术属药物领域，具体涉及一种抑制SET蛋白核质穿梭的多肽及其在治疗乳腺肿瘤中的应用。

技术介绍

[0002]SET是在肿瘤的发生、进展、转移以及耐药等多个过程中起推动作用的重要因素，可以通过与p53、p21、Erk、Akt、ALDH2、β
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钙黏蛋白、E
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钙黏蛋白、Cytc、cyclinB
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CDK1以及cyclinE
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CDK2在内的多种肿瘤相关分子发生相互作用，通过一系列复杂的癌基因网络来介导肿瘤细胞的增殖、迁移、侵袭、肿瘤干细胞样特性发生等多种过程。其过表达与急性骨髓性白血病(AML)、T细胞急性淋巴细胞白血病、头颈鳞状细胞癌、乳腺癌、非小细胞肺癌(NSCLC)、肝癌、结肠癌、绒毛膜癌、威氏瘤、腺泡状软组织肉瘤以及前列腺癌等多种癌症相关，目前已有多种处于临床前阶段的用于恶性肿瘤治疗的SET拮抗剂，包括FTY720、OP449、EMQA和TD
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x系列。由此可见，靶向SET对多种恶性血液瘤和实体瘤的治疗具有重要意义，针对该靶点设计的药物存在巨大的临床应用价值。
[0003]SET的亚细胞定位直接影响到SET的生物学功能。SET最初被报道为主要的核蛋白。进一步的研究表明，SET分布在质膜，细胞质(主要是内质网)和细胞核中。在稳态条件下，SET蛋白的一部分(主要位于细胞核中)以明显随机的方式转移到细胞质中。在细胞扩散和分裂中也可以看到SET逃逸出细胞核。已经鉴定
168
KRSSQTQNKASRKR
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为SET蛋白的核定位信号，其中
179
RKR
181
发挥重要作用。除核定位信号外，SETβ的亚细胞定位还受磷酸化及其酸性尾部的调控。SET可以被酪蛋白激酶II和PI3激酶c磷酸化，从而调节SET二聚化、定位和功能改变。SET的亚细胞分布不当会导致各种病理的发生，包括癌症、白血病、阿尔茨海默病和神经退行性疾病(Adachietal.1994；Qin等人2019；Saito等人2004；Zhangetal.2018)。更好地理解SET的核浆转运机制将有助于开发针对这些病理的有效治疗方法。SET定位及功能的关系在阿尔兹海默症中研究较多，研究表明，在阿尔兹海默症患者脑内SET蛋白的水平明显提高，作为一种核蛋白，SET从细胞核转移至细胞质，并被发现SET与PP2A和磷酸化的tau蛋白共定位，进一步可以导致微管退化以及神经退行等病理症状。
[0004]酸性结构的蛋白质定位在细胞核并具有不同的功能，SET酸性结构域可充当转录激活结构域或与染色质相关；同时SET是核小体组装蛋白家族成员。在氨基酸结构上，SET已经被鉴定含有两个可能的核定位信号，这些功能和结构特点或许可以解释SET蛋白被认为是一个核蛋白，如果滞留在细胞质可能影响细胞功能，进一步导致或恶化疾病进程的原因。因此抑制SET蛋白从细胞核转移至细胞质具有重大的临床和科研应用价值。

技术实现思路

[0005]专利技术目的
[0006]本专利技术的创新点和目的在于提供一种具有潜在医学和药学价值的抑制原癌蛋白SET出核的多肽，达到抗肿瘤增殖和转移的目的。
[0007]技术方案
[0008]一种多肽，其特征在于其氨基酸序列为SEQ ID NO.4、SEQ ID NO.5、SEQ ID NO.6、SEQ ID NO.7、SEQ ID NO.8或SEQ ID NO.9。
[0009]多肽在制备SET蛋白出核抑制剂中的应用
[0010]所述的多肽在制备治疗艾尔兹海默症、肿瘤药物中的应用。
[0011]所述的应用，其特征在于所述的肿瘤为急性骨髓性白血病、头颈鳞状细胞癌、乳腺癌、肺癌、肝癌、结肠癌、绒毛膜癌、威氏瘤、腺泡状软组织肉瘤以及前列腺癌的应用，其特征在于所述的乳腺癌为转移型乳腺癌。
[0012]所述的应用，其特征在于：所述乳腺癌为转移性强且SET蛋白表达量高的乳腺癌，包括HER2受体阳性乳腺癌、雌激素受体阳性乳腺癌和三阴性乳腺癌。
[0013]具体来说：
[0014]一种抑制原癌蛋白SET出核的多肽，其特征在于其氨基酸序列为X
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IDEVQN，IDEVQN
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Y，X
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IDEVQN
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Y，其中X为AIEH，Y为EIDR。
[0015]一种抑制原癌蛋白SET出核的多肽，其特征在于：其氨基酸序列为TS1：SEQ ID NO.4，TS2：SEQ ID NO.5，TS3：SEQ ID NO.6。
[0016]进一步选择：
[0017]一种抑制SET蛋白出核的多肽与穿膜肽形成融合多肽，其特征在于：其氨基酸序列为OPTS1：SEQ ID NO.7，OPTS2：SEQ ID NO.8，OPTS3：SEQ ID NO.9。
[0018]其中所述穿膜肽的氨基酸序列为SEQ ID NO.10。
[0019]所述的抑制SET出核的多肽的制备在治疗肿瘤增殖和转移药物中的应用。
[0020]所述肿瘤为转移性强且SET蛋白表达量高的乳腺肿瘤包括HER2受体阳性乳腺癌、雌激素受体阳性乳腺癌和三阴性乳腺癌。
[0021]基因序列为
[0022]TS1：GCGATTGAACACATTGATGAAGTACAAAAT；
[0023]TS2：ATTGATGAAGTACAAAATGAAATAGACAGACTT；
[0024]TS3：GCGATTGAACACATTGATGAAGTACAAAATGAAATAGACAGACTT；
[0025]多肽序列为：
[0026]TS1：AIEHIDEVQN，如图4所示，31
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40截短氨基酸序列。
[0027]TS2：IDEVQNEIDRL如图4所示，35
‑
45截短氨基酸序列。
[0028]TS3：AIEHIDEVQNEIDRL，如图4所示，31
‑
45截短氨基酸序列。
[0029]SET蛋白通过出核复合体核心蛋白XPO1从细胞核转位到细胞质，上述片段与SET中的相互作用域氨基酸序列相似，可以与SET蛋白竞争结合XPO1，进而实现减少SET蛋白的出核，同时SET蛋白与肿瘤增殖或转移密切相关，因而上述多肽实现抗肿瘤增殖或转移的目的。
[0030]穿膜肽序列为RQIKIWFQNRRMKWKKC；
[0031]OPTS1：RQIKIWFQNRRMKWKKCAIEHIDEVQN；
[0032]OPTS2：RQIKIWFQNRRMKWKKCIDEVQNEIDRL；
[0033]OPTS3：RQIKIWFQNRRMKWKKCAIEHIDEVQNEIDRL。
[0034]由于TS1
‑
TS3进入细胞内能力弱，故设计加入连接穿膜肽，本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种抑制原癌蛋白SET出核的多肽，其特征在于其氨基酸序列为X
‑
IDEVQN，IDEVQN
‑
Y，X
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IDEVQN
‑
Y，其中X为AIEH，Y为EIDR。2.根据权利要求1所述的一种多肽，其特征在于其氨基酸序列为SEQ ID NO.4、SEQ ID NO.5、SEQ ID NO.6、SEQ ID NO.7、SEQ ID NO.8或SEQ ID NO.9。3.根据权利要求1的多肽在制备...

【专利技术属性】
技术研发人员：李伟光，赵国梦，郭长缨，张言超，
申请(专利权)人：中国药科大学，
类型：发明
国别省市：